Tiana drømmer om at åbne sin egen restaurant, og er også tæt på at opnå drømmen, da hun kommer til at kysse en fortryllet frø og selv bliver forvandlet til en frø. Nå må de to på en lang rejse i Louisianas sumpe for at finde nogen, der kan hjælpe dem med at blive forvandlet til mennesker igen.

Frøen Kermit overtales af sin agent (Dom DeLuise) til at forsøge sig i Hollywood. Fozzie, Miss Piggy, Gonzo og alle de øvrige mupper har lignende ambitioner, og snart er flokken på vej mod det forjættede land. Da en forretningsmand forsøger at overtale Kermit til at være talsmand for sin frølår-serverende restaurantkæde, udsættes han for fare. I Hollywood møder mupperne den kendte filmproducer Lew Lord i Orson Welles’ imponerende skikkelse.

Med Broadway som deres mål indtager Muppets Manhattan i denne fortryllende musical om kampen for at slå igennem i show business! Kermit og resten af de medvirkende i musicalen, Manhattan Melodies, har netop afsluttet teaterskolen og er nu på vej til the Big Apple med ambitioner om at forvandle deres stykke til en stor succes! Men da ingen i den store by overhovedet gider at snakke med dem, er det op til Kermit at bevare troen på, at showet VIL blive opført!

Rotten Roddy lever livet i luksus som kæledyr, indtil han ved et uheld bliver skyllet ud i toilettet og ned i byens kloakker. Roddy ender i Ratropolis, hvor underverdenens indbyggere holder til. Her møder han rotten Rita, der tager sig godt betalt for at hjælpe Roddy tilbage til overfladen. Undervejs lægger de to gnavere sig ud med den onde Tudse, der tilkalder den frygtede franske lejesoldat Le Frø. Skidt. Rigtig skidt.

Oven over de mørke gader hærget af kriminalitet holder en maskeret hævner udkig. Denny Colt (Gabriel Macht) var en af Central Citys bedste politimænd, indtil en gangsters kugle satte en stopper for hans liv. Nu har skæbnen bragt ham tilbage fra graven som The Spirit - en helt, der tager kampen op mod forførende fjender som den veldrejede Sand Saref (Eva Mendes) og den besnærende Silken Floss (Scarlett Johansson). Så er der selvfølgelig arvefjenden The Octopus (Samuel L. Jackson), som gør, hvad han kan for at udslette The Spirits elskede by i sin søgen efter udødelighed i denne grafiske actionthriller!