1970年代のフランス、何者かに拉致監禁され、長期にわたり虐待を受け続けた少女リュシー（ジェシー・パム）は自力で逃げ出し、傷だらけの状態で発見される。養護施設に収容された彼女は心を閉ざしていたが、同年代の少女アンナ（エリカ・スコット）にだけは心を許していた。15年後、リュシー（ミレーヌ・ジャンパノイ）は自分を監禁した相手を発見し、猟銃を手に犯人宅を訪れる。

夫と離婚して間もないメグは、11歳の娘・サラと共に、少し前に死去した老富豪が住んでいたニューヨークの豪邸に引っ越してくる。その豪邸は法律上あと数日は入居してはならないと決められていた物件だったが、販売業者のミスでメグ達は予定より早く入居してしまう。 その夜、メグ達が入居していることを知らずに、富豪の遺族の一人であるジュニアが仲間であるラウールとバーナムを連れて邸内に侵入する。ジュニアは屋敷に設けられた緊急避難用の密室「パニック・ルーム」に隠し財産があることを知り、屋敷が人手に渡る前に仲間を連れてこれを秘密裏に奪取しようと考えていたのだった。 強盗達の存在を監視カメラと物音で確認したメグはすぐに事態を察知し、娘と共にパニック・ルームへと逃げ込む。それに対し強盗達は、数々のパニック・ルームの建設に携わってきたバーナムの知識を頼りに、中から出てこさせようと様々な行動に出る。

密かに極度の強迫性障害を患う、非常に成功した歯科医が、妻の浮気を発見、どん底に落ち、とんでもない行動をおこす。