Tujuh puluh tahun sebelum Harry Potter membaca buku pelajaran yang ditulis oleh Newt Scamander (Eddie Redmayne) di Hogwarts, sang penulis berkelana mengunjungi perkumpulan rahasia penyihir di kota New York. Spin-off film Harry Potter yang berlatar belakang di tahun 1926 ini menceritakan kisah perjalanan Newt yang bepergian keliling dunia untuk bertemu dan mendokumentasikan hewan-hewan sihir. Akan tetapi ketika ia bersinggah di kota New York sebelum mengakhiri perjalanannya, Newt tidak sengaja melepaskan hewan-hewan sihir yang disimpannya di dalam koper sihir miliknya di dunia No-Maj (manusia tanpa kemampuan sihir).

Balthazar Blake adalah seorang penyihir ulung di Manhattan modern yang mencoba mempertahankan kota dari musuh bebuyutannya, Maxim Horvath. Balthazar tidak bisa melakukannya sendiri, jadi dia merekrut Dave Stutler, pria biasa yang menunjukkan potensi tersembunyi, sebagai anak didiknya yang enggan. Sang penyihir memberikan kursus kilat kepada kaki tangannya yang enggan dalam bidang seni dan ilmu sihir, dan bersama-sama, pasangan yang tidak terduga ini bekerja untuk menghentikan kekuatan kegelapan.