Carl Fredricksen sagt widerwillig zu, mit einer Bekannten auf ein Date zu gehen. Nur leider hat er keine Ahnung, wie so eine Verabredung heutzutage überhaupt funktioniert. Auf Dug, seinen allzeit hilfsbereiten Freund, ist jedoch Verlass. Er beruhigt Carl und gibt ihm altbewährte Tipps, wie man Freunde findet – wenn man ein Hund ist.

Sally und Gillian, Abkömmlinge eines Hexengeschlechts, wachsen im Haus ihrer beiden schrägen Tanten auf. Mit ihrem Außenseitertum haben sich die hübschen Schwestern längst abgefunden, nicht aber mit dem uralten Fluch, der auf der Familie lastet: Jeder Mann, der sich in eine der mit übernatürlichen Fähigkeiten ausgestatteten Frauen verliebt, stirbt eines frühen Todes. Schlechte Karten für den Vagabunden Jimmy Angelov, der sich an Gillian heranmacht, und den Polizisten Gary Hallet, der Angelov wegen eines Mordes sucht...