Roger Murtaugh, policier noir proche de la retraite et père de famille, se voit adjoindre comme coéquipier Martin Riggs dit "L'arme fatale", policier exemplaire qui joue au trompe-la-mort depuis le décès de sa femme, et qui l'entraîne dans le démantèlement d'un réseau de trafiquants. En retour, ces derniers kidnappent la fille de Roger…

Matt entreprend de vivre ses rêves de devenir un combattant champion du monde. Il rencontre Happy McBride, un has-been échoué, qui le prend sous son aile et l'introduit dans le monde souterrain des combats de MMA. Matt se fraye un chemin vers le sommet, mais constate ensuite que l'amour donne un coup de poing plus fort lorsqu'il tombe amoureux de la fille de Happy, Nikki.

Les explosifs Riggs et Murtaugh mettent à jour un énorme trafic de drogue dirigé par Arjen Rudd, de l'ambassade sudafricaine. Ce n'est certainement pas l'immunité diplomatique qui va les géner, mais peut-être plutôt ce bavard de Léo Getz, petit comptable magouilleur dont ils sont chargés de la protection.

Le sergent Murtaugh est à deux doigts de la retraite, mais une imprudence de son partenaire Riggs leur vaut d'être rétrogradés au rang de simple flic. Ils n'en décident pas moins de continuer à leur compte l'enquête commencée sur un trafic d'armes volées dans leur commissariat, en compagnie de Lorna Cole, énergique inspectrice de l'IGS.

Un champion du monde de MMA doit lutter pour sa vie lorsqu’ il est coincé dans un jeu mortel organisé par des hommes spécialisés dans la chasse à l’homme.