Após o primeiro caso resolvido, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) segue as pisadas do famoso irmão Sherlock (Henry Cavill) e abre a sua própria agência. No entanto, acaba por descobrir que a vida de detective não é fácil, muito menos para uma mulher. Resignada com a dura realidade da vida adulta, Enola está prestes a fechar portas quando uma rapariga sem vintém lhe propõe um caso aparentemente simples de encontrar uma irmã desaparecida. Porém, a missão de Enola revela-se bem mais intrigante embrenhando-a num perigoso mundo londrino, de fábricas sinistras e salas de espetáculos coloridas, à alta-roda da sociedade e ao próprio 221B de Baker Street. Ateadas as faíscas de uma conspiração mortífera, Enola tem de recorrer a amigos, e a Sherlock, para resolver o mistério.

Na Inglaterra, no final do século XIX, o brutal e amargurado marquês de Queensberry, que acredita que seu filho mais novo, Bosie, tem um relacionamento inadequado com o famoso escritor irlandês Oscar Wilde, mantém uma rixa contínua com o último com o objetivo de arruinar sua reputação e causar sua queda em desgraça.

Uma jovem recém-casada vai viver para a imponente propriedade do marido, onde se vê a braços com a sinistra governanta e a sombra perniciosa da sua falecida mulher.