Fra instruktør Jason Reitman og producer Ivan Reitman, kommer det næste kapitel i det originale Ghostbusters univers. Da en single mor og hendes to børn ankommer til en lille by, opdager de forbindelsen mellem de originale ghostbusters og deres bedstefars hemmelige arv, som han efterlod.

Efter en familietragedie vender tre generationer af Deetz-familien hjem til Winter River. Stadig hjemsøgt af Betelgeuse bliver Lydias liv vendt op og ned, da hendes teenagedatter, Astrid, ved et uheld åbner portalen til Efterlivet.

Yoshimi og hendes 5-årige datter flytter ind i en lejlighed i en af forstædernes trøstesløse betonghettoer. Regnen siler ned og nærmeste nabo er en mudret flod, hvor alt liv er uddødt. Men én ting er vejret, noget helt andet er de underlige hændelser, de er udsat for. Det starter da de finder en lille rød taske med legetøj og afleverer den i depotet for glemte sager. Hvorfor bliver tasken ved med at dukke op alle mulige steder i bygningen? Og hvem er den lille pige i den gule regnfrakke, der forfølger dem? I højhusets labyrint af øde gange, skumle loftsrum, svimlende elevatorskakter og sære gamle viceværter med overvågningskameraerleder Yoshimi desperat efter en fornuftig forklaring…