John en Jane Smith zijn een gewoon koppel met een gewoon huwelijk, waar de pit een beetje uit is. Beiden hebben echter een groot geheim: ze behoren, zonder dat de ander het weet, tot de beruchtste en meest gevraagde huurmoordenaars ter wereld, en zijn bovendien in dienst bij concurrerende bedrijven. Wanneer beiden een nieuwe opdracht krijgen en ontdekken dat ze elkaars doelwit zijn, zijn de poppen aan het dansen.

Vallen. Opstaan. Vallen. En weer opstaan. Dit is het verhaal van rockster Dewey Cox, een icoon in de geschiedenis van de rock-'n-roll. Tijdens zijn carrière slaapt Cox met 411 vrouwen, trouwt hij drie keer en krijgt hij 22 kinderen en 14 stiefkinderen. Elvis, The Beatles en zelfs een chimpansee behoren tot zijn vriendenkring. Hij raakt verslaafd aan iedere denkbare drug en kickt telkens weer af.

De altruïstische Jane wordt geconfronteerd met haar ergste nachtmerrie als haar jongere zus de verloving aankondigt met de man die Jane heimelijk aanbidt.

Een vrijdenkende arts op het platteland in de achttiende eeuw geeft zijn zorg aan de armen, maar raakt ondanks zijn aristocratenhaat bevriend met een jonge graaf die verliefd is op zijn pleegzuster. Samen zijn ze de machtige markies te slim af en beleven allerlei avonturen.

De boeven Havana (Arquette) en Peter (Donovan)vluchten voor de politie, en komen in een Bijbelse leefgemeenschap terecht. Peter verstopt de buit, maar wanneer hij door een ongeval overlijdt, trouwt Havana conform de leefregels met zijn twaalfjarige broer Zeke (Gordon-Levitt) om de buit te kunnen zoeken.