Arma letale è il soprannome di Martin Riggs, un poliziotto che, reduce dal Vietnam e vedovo recente di una moglie adoratissima, ha ormai trasferito nella pistola il suo amore esclusivo, tanto è affascinato dalla morte e tanto spesso si trova alle soglie del suicidio e della follia. I suoi superiori lo mettono in addestramento sotto la guida del sergente Roger Murtaugh, un nero anziano, con moglie, figli ed un innato senso dell'ordine e della moderazione.

Los Angeles. La coppia di poliziotti Martin Riggs e Roger Murtaugh deve proteggere il testimone di un processo per traffico internazionale di droga che fa capo a un boss malavitoso, protetto dall'immunità diplomatica.

Alla vigilia della pensione Roger Murtaugh è degradato per colpa dell'amico e collega Martin Riggs. Con l'aiuto dell'agente Lorna Cole e del petulante Leo Getz, inchiodano un disonesto ex sergente che rifornisce d'armi il ghetto nero di Los Angeles.

I detective Riggs, Murtaugh e Cole, insieme al petulante e iperattivo Leo Getz e alla giovane recluta Lee Butters tentano di chiarire una serie di eventi che coinvolgono un signore del crimine asiatico. Ben presto, però, una normale indagine si trasforma in una missione mortale che ha come obiettivo la vendetta.

Wes Baylor ex combattente di MMA che dopo aver ucciso accidentalmente sul ring l'amico fraterno Jonny Sutherland durante un incontro, va in Thailandia per espiare le sue colpe. Soffocato dal rimorso, Wes si dà all'alcol e si procura da vivere prendendo parte a incontri clandestini. Quando un misterioso uomo d'affari gli offre un milione di dollari per partecipare a un match in Myanmar, Baylor accetta; ma presto si rende conto di essere stato vittima di un' inganno. Finito nel mirino di una letale caccia all'uomo organizzata da quello che era un ex agente della CIA, Jonah Aldrich per un gruppo di facoltosi e ricchi cacciatori. Wes dovrà usare tutte le sue abilità per sopravvivere alla caccia e raggiungere il confine prima che il gruppo di cacciatori mercenari paganti per ucciderlo abbia la meglio. Ad aiutarlo nella sua impresa sarà Tha, una ragazza del luogo che è alla ricerca del fratello scomparso.

A Lex Walker, un contractor dell'esercito britannico, viene detto che sua figlia è morta. Non appena arrivato a Los Angeles per riconoscerne il corpo, Lex scopre però ben altra verità e si mette sulle tracce di colui che ha adescato la ragazza via internet per poi sequestrarla, mettendo a ferro e fuoco tutta la città pur di ritrovarla e salvarla.