Au Natal, en Afrique du Sud, en janvier 1879. Une compagnie britannique est attaquée par des guerriers zoulous qui s'emparent de leurs armes. Les rebelles projettent ensuite de s'en prendre à la mission où est basée une centaine de soldats. Le révérend Otto Witt et sa fille Margaretta apprennent la nouvelle alors qu'ils assistent au mariage de paroissiens. En hâte, ils rentrent au poste pour avertir leurs concitoyens du danger. En cours de route, ils croisent une équipe du Génie, venue construire un pont dans la région. Devant la menace, le lieutenant John Chard se joint à la garde et prend le commandement des opérations. Les fermiers de la région, épouvantés par les massacres, abandonnent le combat. Le révérend, pacifiste engagé, tente de convaincre Chard de replier ses troupes, mais celui-ci ne veut rien entendre...

Roger Murtaugh, policier noir proche de la retraite et père de famille, se voit adjoindre comme coéquipier Martin Riggs dit "L'arme fatale", policier exemplaire qui joue au trompe-la-mort depuis le décès de sa femme, et qui l'entraîne dans le démantèlement d'un réseau de trafiquants. En retour, ces derniers kidnappent la fille de Roger…

Les explosifs Riggs et Murtaugh mettent à jour un énorme trafic de drogue dirigé par Arjen Rudd, de l'ambassade sudafricaine. Ce n'est certainement pas l'immunité diplomatique qui va les géner, mais peut-être plutôt ce bavard de Léo Getz, petit comptable magouilleur dont ils sont chargés de la protection.

Le sergent Murtaugh est à deux doigts de la retraite, mais une imprudence de son partenaire Riggs leur vaut d'être rétrogradés au rang de simple flic. Ils n'en décident pas moins de continuer à leur compte l'enquête commencée sur un trafic d'armes volées dans leur commissariat, en compagnie de Lorna Cole, énergique inspectrice de l'IGS.

Les flics de choc Martin Riggs et Roger Murtaugh, accompagnés de la troublante et explosive Lorna Cole et de l'encombrant Leo Getz, sont de retour pour de nouvelles aventures à tombeau ouvert. Cette fois-ci, pour avoir fourré leurs nez dans une histoire d'immigration clandestine, ils se mettent à dos toute la mafia chinoise.