Líder de um bando de foras-da-lei esquiva-se da perseguição da justiça e caçadores de recompensas, que estão sendo guiados por um ex-bandoleiro - constrangido a cooperar em troca de ganhar a liberdade da prisão.

Johnny Depp regressa como Capitão Jack Sparrow numa história sobre a verdade, a traição, a juventude, a morte... e sereias. Quando Jack se cruza com uma mulher do seu passado (Penelope Cruz), ele não tem a certeza se é amor ou se ela é uma vigarista impiedosa que o usa para encontrar a lendária Fonte da Juventude. Levado à força para o navio do pirata mais temido de todos os tempos, Jack não sabe de quem deve ter mais medo, se de Barba Negra (Ian McShane) ou da mulher do passado.

Em Bengala o vigésimo-primeiro membro de uma linhagem que há quatrocentos anos combate o mal decide ir para Nova York, para impedir que um milionário louco tome posse das Caveiras de Touganda (uma de ouro, outra de prata e a última de jade), que, juntas, vão gerar uma energia tão grande que dará ao dono delas um poder imensurável. Sendo que a Irmandade de Sengh, um grupo de piratas que existe por quatro séculos, também está interessado nas caveiras.