Alcuni anni dopo la fine della guerra civile il cacciatore di taglie John Ruth (Kurt Russell), chiamato "Il boia", scorta la latitante Daisy Domergue (Jennifer Jason Leigh). Nel corso del loro viaggio incontrano due sconosciuti: il Maggiore Marquis Warren (Samuel L. Jackson), un ex soldato di colore dell'Unione diventato un cacciatore di taglie e Chris Mannix (Walton Goggins) un rinnegato del Sud che afferma di essere il nuovo sceriffo della città. A causa di una tormenta di neve sono tutti costretti a rifugiarsi in un negozio chiamato "Minnie", dove con l'inganno, vengono attirati in un terreno molto pericoloso.
Durante il viaggio attraverso le pianure del West, una lussuosa diligenza viene assalita dalla banda di un temibile bandito messicano. Sulla diligenza viaggia un timido e malvisto giovanotto pellerossa che affronta il pericolo eroicamente e mette in fuga i criminali.
Tre fuorilegge, dopo una serie di scorrerie, si separano. Due si arruolano nei Rangers del Texas, il terzo continua la vita del criminale. Saranno proprio gli ex compagni a saldargli il conto.
Un cacciatore di bufali, Matt Fletcher, mentre sta tornando alla sua fattoria si ferma nella Chiesa del villaggio per confessarsi. Uscendo, non raccoglie le provocazioni di Chuy Medina, un uomo prepotente che è adirato perchè Trini - la sua donna - ha sorriso a Fletcher. Il giorno successivo Chuy, trovando Matt ubriaco nella sua modesta fattoria, lo deride e gli ruba Appalosa, lo splendido stallone indiano con il quale il cow-boy intendeva impiantare un allevamento ed iniziare cosi' una vita piu' tranquilla. Desideroso di ritrovare il cavallo, Matt si dirige verso il rifugio di Medina.
Dopo che la sua diligenza è caduta in un'imboscata, una donna ha il compito di tenere prigioniero un pericoloso fuorilegge e deve sopravvivere al giorno in cui la banda del bandito cerca di liberarlo.
Un gruppo di improbabili compagni di viaggio si ritrova sulla stessa diligenza per Cheyenne. Si tratta di un medico ubriacone, una barista cacciata dalla città, un giocatore d'azzardo professionista, un venditore ambulante di liquori, un banchiere che ha deciso di appropriarsi del denaro, un pistolero in cerca di vendetta e una giovane donna che sta per raggiungere il marito capitano dell'esercito. Tutti hanno dei segreti, ma quando vengono attaccati da un gruppo di guerrieri indiani e poi da una famiglia di fuorilegge, scoprono che devono lavorare tutti insieme se vogliono rimanere vivi.
Dopo aver ucciso un tirannico ufficiale messicano che comanda un treno di soldati, due giovani pistoleros vengono inseguiti dagli altri militari ed uno dei due, Billy Young, resta senza cavallo e viene abbandonato dal suo compagno Jesse Boone. Sfuggito comunque alla cattura, ma appiedato, incontra Ben Kane, che dopo essere stato sceriffo a Dodge City sta andando ad assumere la carica di Vice Sceriffo a Lordsburg, una cittadina del Nuovo Messico, e si unisce a lui.
L'arrivo del telegrafo segna la fine del lavoro per i corrieri John e Smoky, che decidono così di creare una loro linea di diligenze...