Vida Boheme og Noxeema Jackson vinner en stor drag queen-konkurranse i New York og premien er en tur til Hollywood med alle kostnader dekket. De tar med seg Chi Chi Rodriguez, leier en gammel Cadillac og setter avgårde mot Los Angeles. Alt er fryd og gammen, helt til bilen går i stykker og trioen strander på et lite sted i ødemarken. Men gjengen har humor - og bilen full av lekre og sjokkerende antrekk - så det tar det ikke lang tid før livet i den lille byen blir snudd opp ned. Det vil si, helt til byens sheriff dukker opp - for han er ikke så frilyndt når det kommer til menn i dameklær...

James West er en spesialagent med sans for vakre damer og slagferdige løsninger. Som statsansatt tyr han til metoder som ligger langt utenfor regelverket. Det samme gjelder for spesialagent Artemus Gordon, et teknisk geni som kommer med den ene innretningen etter den andre. Uten at de to agentene vet om hverandre, er begge sendt ut for å stanse den gale Dr. Arliss Loveless. Loveless truer med å å legge USA i grus med et nytt og farlig våpen, The Taranrula, om han ikke får overta styringen av landet. Snart gir presidenten West og Gordon ordre om å samarbeide for å ta knekken på den stormannsgale oppfinneren. Alt ville sikkert gå greit, om de bare kunne tåle synet av hverandre.