Sulley și Mike lucrează la Compania Monștrilor, cea mai mare fabrică de țipete din Monstropolis. Sursa principală de energie a lumii monștrilor vine de la țipetele copiilor din lume. Monștrii cred că toți copiii sunt periculoși și toxici, iar când o fetiță ajunge în lumea lor este rândul lor să fie înspăimântați. Sulley și Mike fac tot ce pot ca să o ajute pe fată să ajungă acasă, dar trebuie să se confrunte cu un complot monstruos și o serie de aventuri amuzante.

Au trecut doi ani de când manieratul Peter Parker a părăsit-o pe iubita lui, Mary Jane Watson, și s-a hotărât să pornească pe calea responsabilității ca Omul Păianjen. Peter trebuie să se confrunte cu noi provocări pe măsură ce încearcă să facă față „darului și blestemului” puterilor sale, echilibrând dubla sa identitate ca super-eroul evaziv, Omul-Păianjen, și viața de student. Cele mai dragi relații ale lui Peter sunt acum în pericol de a fi distruse din cauza confruntării cu puternicul personaj negativ multitentacular, Doctorul Caracatiță (eng: Octopus), cunoscut și ca „Doc Ock”.

Peter a reușit în sfârșit să-și împace puterile de supererou cu dragostea pentru Mary-Jane. Dar viitorul este întunecat. Brutala mutație a costumului său, care devine negru, îi schimbă puterile și personalitatea pentru a scoate la iveală o dorință de răzbunare pe care Peter se chinuie s-o controleze. Sub influența costumului, Peter devine prea sigur pe el și începe să-și neglijeze apropiații. Va reuși el să-și învingă propriii demoni ca și pe doi dintre cei mai redutabili villain-i din istoria benzilor desenate? Aceștia sunt Omul de nisip și Venom, dar Sam Raimi, regizorul seriei Spider-Man, a făcut aluzii la un moment dat că s-ar putea să mai existe un personaj negativ, deci trei răi pentru Spider-Man 3.