Vi følger sportsjournalisten Raoul Duke og hans advokat Dr. Gonzo på deres vej til Las Vegas, hvor de to skal dække Mint 400. Men for Duke og Gonzo ender turen mere i druk, stoffer, ballade, druk og endnu flere stoffer, end det egentlige formål med turen.

Et fly med USA's værste mordere og voldsforbrydere er på vej til et nyt topsikkert fængsel. Ombord er også den prøveløsladte Cameron Poe, der skal hjem til sin datters fødselsdag. Det bliver en rejse med forhindringer, for undervejs bliver flyet kapret af forbryderne. Nu må Poe forsøge at stoppe sine brutale medpassagerer, inden de massakrerer resten af de ombordværende.

Militæreksperten David Grant bliver pludselig sat på en opgave, der er en del mere farlig end at spidse blyanter, da en Boeing 747 bliver kapret af terrorister. Grant må nu forsøge at snige sig omborg på flyet - MIDT I LUFTEN - sammen med en gruppe toptrænede soldater, for at forsøge at desarmere terroristernes bombe og redde alle de uskyldige passagerer.

Kaminsky er for voldelig for FBI og bliver smidt ud. Der bliver dog brug for hans særlige evner, da mafiaen dræber hans gamle chefs søn. Det eneste, Kaminsky skal gøre for at få sit gamle job tilbage, er at gå undercover, infiltrere mafiaen og en gang for alle sætte disse tvivlsomme elementer endeligt på plads.