Parker mengalami krisis identitas yang besar. Lelah menjadi Spider-Man, ia memutuskan untuk mengesampingkan alter ego superhero-nya, yang membuat kota menderita akibat pembantaian yang ditinggalkan oleh Doc Ock yang jahat. Sementara itu, Parker masih belum bisa menunjukkan perasaannya kepada Mary Jane Watson, seorang gadis yang dicintainya sejak kecil. Kemarahan tertentu mulai muncul dalam diri sahabatnya, Harry Osborn...
Ilmuwan Bruce Banner menjelajahi planet ini untuk mencari penawar bagi kekuatan amarah yang tak terkendali dalam dirinya: Hulk. Namun, ketika para dalang militer yang ingin memanfaatkan kekuatannya memaksanya kembali ke peradaban, ia mendapati dirinya berhadapan langsung dengan musuh baru yang mematikan.