Quando um demónio, que pode adquirir a forma humana invade a família de Kang-gu e instaura dúvidas e suspeitas entre eles, o seu irmão Joong-su, que é pastor, deve ajudá-los. Mas ele esta relutante a fazê-lo por causa de um exorcismo fracassado no passado, que resultou na morte de uma jovem. Ele tem uma nova chance de realizar um último exorcismo pelo bem de sua família.

Inspirado nos relatos verídicos do Padre Gabriele Amorth, o exorcista principal do Vaticano, "Exorcista do Vaticano" acompanha a investigação de Amorth à aterradora possessão de um rapaz, que revela uma conspiração secular que o Vaticano tenta encobrir a todo o custo.

Quando uma jovem freira enclausurada numa abadia na Roménia se suicida, um sacerdote com um passado assombrado e uma noviça no limiar dos seus votos finais, são enviados pelo Vaticano para investigar este acontecimento. Juntos descobrem o segredo profano da Ordem, arriscando não só as suas vidas mas também as suas próprias almas e fé.

Emma decide libertar seus desejos mais profundos e, assim, desencadeia forças poderosas e malignas das quais perde o controle. Possuída, ela inferniza todos à sua volta até que, sem saída, seus pais permitem que Emma seja exorcizada. Mas eles nem imaginam o tamanho das consequências que os aguardam...