Siden 1993 er næsten 400 kvinder blevet myrdet i den lille industriby Juarez på grænsen mellem Mexico og USA, mellem fattigdom og mulighedernes land. Den ambitiøse journalist Lauren (Jennifer Lopez) får til opgave at dække sagen, men tager kun af sted for at imponere sin chefredaktør (Martin Sheen). Da hun møder Eva, der på mirakuløs vis har overlevet at blive voldtaget og levende begravet og derfor kan give et signalement af gerningsmanden, bliver Lauren dog involveret til op over begge ører. Sammen med Laurens ekskæreste Diaz (Antonia Banderas) begynder de to at efterforske sagen. Det bliver dog hurtigt tydeligt, at nogen ikke ønsker, at mordene skal opklares. Hverken politi, myndigheder eller de virksomheder, hvor de fleste af ofrene har arbejdet, er samarbejdsvillige, og en indædt kamp tager sin begyndelse. Sandheden skal frem, men korruption, uhyggelige hemmeligheder og pengeinteresser står i vejen.

Eric Knox, grundlæggeren af firmaet Knox Technologies, har opfundet et software program der, bedre end fingeraftryk, kan identificere personer via deres stemme. Opfindelsen kan betyde en katastrofe, hvis den falder i de forkerte hænder. Da Eric Knox bliver kidnappet falder mistanken straks på konkurrenten Roger Corwin. Kun én mand kan løse mysteriet. Han har nemlig tre af verdens mest smarte, seje og sexede detektiver ansat. De går under navnet Charlies Angels!