Lt. John Dunbar wordt als held onthaald nadat hij per ongeluk de troepen van de Unie naar een overwinning leidt in de Amerikaanse burgeroorlog. Hij vraagt om een positie in het westen, maar hij vindt een verlaten plek.

Pike Bishop is de leider van een groep wat oudere outlaws die nog een keer een spoorwegkantoor willen overvallen om zo met pensioen te kunnen gaan. Wanneer deze overval mislukt worden ze gedwongen naar Mexico uit te wijken terwijl ze achtervolgd worden door hun ex-partner Deke Thornton.

Ben (Aaron Johnson), een rustige en vreedzame Boeddhist en zijn beste vriend Chon (Taylor Kitsch), een ex-marinier en ex-huurmoordenaar, runnen samen een succesvolle business. Ze verbouwen de beste marihuana die er is. Daarnaast hebben ze beide een bijzondere relatie met de prachtige Ophelia (Blake Lively). Ze leiden een idyllisch bestaan in het zuiden van Californië, totdat de Mexicaanse drugsorganisatie Baja Cartel eist dat de drie voor hen gaan werken. Elena (Salma Hayek), de meedogenloze leider van het Baja Cartel, en haar koelbloedige handlanger, Lado (Benicio Del Toro), onderschatten de sterke band tussen de drie vrienden. Ben en Chon gaan een hevige strijd aan met het Cartel en krijgen hulp van de corrupte narcotica agent Dennis (Jon Travolta).

Een zingende cowboy en zijn hulpje redden mijnwerkers van een slechte deal.

Als de Indianen aanvallen, wordt een dokter gescheiden van zijn vrouw. De reünie speelt zich af tegen de heldenmoed van de belangrijkste Indiase verkenner van die tijd... Kit Carson!