Po ponovni združitvi z Gwen Stacy prijazni človek-pajek Miles Morales iz Brooklyna prepotuje multivesolje, kjer naleti na ekipo sorodnih pajčjih ljudi, zadolženih za zaščito njegovega obstoja. Toda ko se med junaki vname spor o tem, kako naj se spopadejo z novo grožnjo, se Miles znajde v boju z drugimi pajki in mora na novo opredeliti pomen junaštva, da bo lahko rešil ljudi, ki so mu najbolj pri srcu.

BSAA Chris Redfield prosi za pomoč vladnega agenta Leona S. Kennedyja in profesorico Rebecco Chambers z Alexanderovega inštituta za biotehnologijo, da bi trgovcu s smrtjo preprečili maščevalno širjenje smrtonosnega virusa v New Yorku.