دههٔ ۱۹۳۰ مأموران اطلاعاتی به باستان‌شناس و ماجراجوی آمريکايی، «اينديانا جونز» (فورد)، می گويند که «هيتلر» در پی يافتن "صندوق مقدس" گم شده است تا از آن برای مقاصد سلطه جويانه اش استفاده کند. آنان از «جونز» می خواهند تا صندوق را پيدا و به آمريکا بياورد.

سی سال پس از جنگ جهانی سوم حالا دیگر توکیو به یک شهر بسیار بزرگ و صنعتی تبدیل شده که هیچ آرامشی در آن وجود ندارد، همچنین گروه‌های خلافکاری که شب و روز در حال جنگ با یکدیگرند و اعتراضات شدید مردم نا امنی در این شهر را چندین برابر کرده‌است.یکی از گروه‌های موتورسوار و خلافکار این شهر دسته ای از دانش آموزان هنرستانی، به ریاست کانداست. یکی از دوستان صمیمی کاندا تتسوهو نام دارد که ضعیف‌ترین عضو گروه است و این کانداست که همیشه هوای او را دارد ولی تتسوهو همیشه نسبت به موتور و توانایی‌های کاندا در مبارزه حسادت می‌کند.علت وقوع جنگ جهانی سوم به کودکی به نام آکیرا بازمی‌گردد، آکیرا و سه کودک دیگر وجود داشتند که در گذشته به خاطر توانایی‌های خاصی که داشتند دولت آن‌ها را جمع‌آوری کرده بود ولی آکیرا قدرتی بسیار فراتر از همه آن‌ها داشت و وقتی از کنترل خارج شد جنگ جهانی سوم آغاز شد. پس از جنگ آکیرا را در محفظه دور از دسترس همگان قرار دادند و از آن سه کودک دیگر تحد تدابیر امنیتی شدید نگهداری کردند تا وقتی که سی سال بعد یکی از آن هلا اقدام به فرار کرد

بعد از اینکه «ایندیانا جونز» به هند می‌رسد، ساکنین یک دهکده از او می‌خواهند یک سنگ افسانه‌ای را پیدا کند. او درخواست آن‌ها را می‌پذیرد و ...

فیلم در نیویورک و در سال ۱۹۳۳ هم‌زمان با رکود بزرگ آغاز می‌شود.ان دارو بازیگر جوانی است که به تازگی کارش را از دست داده‌است.کارگردانی به او پیشنهاد بازی در فیلمی را می‌دهد.آن‌ها می‌خواهند فیلم را در جزیره‌ای بسازند که تا به حال کسی آن جا را ندیده است. وقتی وارد جزیره می شوند متوجه می شوند که …

جیمی ریس تازه فارغ‌التحصیل شده دانشگاه با کلی امید و آرزو برای آینده‌اش به خانه برمی‌گردد، اما متوجه می‌شود که خانه آنطور که او آن را ترک کرده است، نیست. در حالی که او به‌دنبال یافتن هدف خود در این جهان می‌گردد، سرنوشت زمانی دخالت می‌کند که جیمی به طور غیرمنتظره‌ای خود را تحت کنترل یک برجا مانده باستانی از بیوتکنولوژی موجودات فضایی می‌بیند: سوسک سرگین غلتان.

دکتر «هنری ایندیانا جونز» باستان شناس معروف، پس از سال ها، برای برملا کردن رازی که در پس یک شی باستانی معروف به جمجمه بلورین است، دوباره وارد عمل می شود.