Pada tahun 2035, terpidana James Cole dengan enggan sukarela dikirim kembali ke masa lalu untuk menemukan asal usul virus mematikan yang memusnahkan hampir semua populasi bumi dan memaksa para penyintas masuk ke komunitas bawah tanah. Tapi ketika Cole keliru dikirim ke 1990 bukannya 1996, dia ditangkap dan dikurung di rumah sakit jiwa. Di sana ia bertemu dengan psikiater Dr. Kathryn Railly, dan pasien Jeffrey Goines, putra seorang ahli virus terkenal, yang mungkin memegang kunci kelompok nakal misterius, Tentara 12 Monyet, yang dianggap bertanggung jawab untuk melepaskan penyakit pembunuh.

Ketika pasukan AS berupaya menangkap dua bawahan panglima perang Somalia, helikopter mereka ditembak jatuh dan banyak korban berjatuhan dari pihak Amerika.

Fantastic Four kembali ke layar lebar sebagai musuh baru yang sangat kuat yang mengancam Bumi. 'Silver Surfer' yang tampaknya tak terhentikan, tetapi semuanya tidak seperti yang terlihat dan ada musuh lama dan baru yang menimbulkan ancaman yang lebih besar daripada yang disadari oleh para pahlawan super pemberani itu.