Parker mengalami krisis identitas yang besar. Lelah menjadi Spider-Man, ia memutuskan untuk mengesampingkan alter ego superhero-nya, yang membuat kota menderita akibat pembantaian yang ditinggalkan oleh Doc Ock yang jahat. Sementara itu, Parker masih belum bisa menunjukkan perasaannya kepada Mary Jane Watson, seorang gadis yang dicintainya sejak kecil. Kemarahan tertentu mulai muncul dalam diri sahabatnya, Harry Osborn...

Kapten Barbossa, yang telah lama diyakini sudah mati, telah hidup kembali dan menuju ke tepi Bumi bersama Will Turner dan Elizabeth Swann. Tapi tidak ada yang seperti yang terlihat.