La popolazione mondiale è stata colpita da un misterioso flagello e un esercito di zombie spinti da un'insaziabile fame di carne umana sta per prendere il sopravvento. Dopo essere fuggita dalla sua casa nel Winsconsin, Ana Clark si unisce ad un gruppo di sopravvissuti che comprende un agente di polizia, lo stoico Kenneth, il timido e riservato Michael e Andre, un duro abituato a tutto e con la moglie incinta. Il gruppo trova rifugio in un centro commerciale abbandonato che si trasforma in una vera e propria fortezza.
Nel 1944, un misterioso rituale magico chiamato "Ragnarok", condotto da uno stregone e da un gruppo di nazisti, da alla luce un bambino dalle sembianze demoniache. La vita di questa piccola creatura non umana viene salvata dal Dottor Broom, il quale diverrà suo mentore e grande amico e, una volta cresciuto, lo recluterà al Broom's Bureau, un istituto di ricerca per la difesa del paranormale. Qui Hellboy imparerà a conoscere i suoi poteri che lo porteranno a diventare un grande detective.
A causa di un errore, un virus letale si è diffuso all'interno di un sofisticato centro di sperimentazione biologico sotterraneo chiamato L'alveare. 'La Regina Rossa', l'intelligenza artificiale che governa i sistemi di sicurezza del centro, ha bloccato tutte le uscite del bunker causando la morte di centinaia di dipendenti. E' ora compito di un'avanzata squadra speciale tentare di isolare il computer principale e cercare di capire quello che è realmente successo. Ma la Regina Rossa non sarà l'unico ostacolo che si troveranno a dover superare.
La diffusione dello sconosciuto virus che rende gli esseri umani zombie dalla sorprendente falcata ha gettato morte e panico sul Regno Unito, come visto in 28 giorni dopo, e portato alla completa evacuazione dei superstiti di tutta la Gran Bretagna, messa in quarantena delle nazioni unite. 28 settimane dopo la situazione sembra essere nuovamente sotto controllo: tutti gli infetti sono stati sterminati e il rimpatrio dei primi profughi può cominciare insieme ai lavori di ricostruzione. Il ritrovamento di una donna che sembra essere immune ai devastanti effetti del virus, pur essendone portatrice, è di grande interesse per gli scienziati che studiano la natura del contagio per tentare di produrre un antidoto. Ovviamente, basterà un imprevedibile incidente a dare il via a un nuovo incubo.
Alice, che a seguito di una manipolazione biogenetica ha acquisito poteri fuori dal comune, scopre che gli zombie sanguinari che aveva combattuto sono tornati nella città che circonda la sede segreta dell'Umbrella Corporation. Con un piccolo gruppo di persone non infette, si prepara a dar battaglia per la seconda volta alle terribili creature.