Skuespillerinden Nikki har fået en rolle i et remake af en gammel polsk film og overhører sin kvindelige nabos advarsler mod at indspille filmen. Det skulle hun nok ikke have gjort, for efterhånden bliver det sværere og sværere for Nikki at skelne mellem sig selv og sin filmkarakter. Og det viser sig at den polske udgave af filmen faktisk aldrig blev færdigspillet, da filmens kvindelige stjerne blev brutalt myrdet.

Bedst som man troede at FBI havde fået gjort kål på Jigsaw og hans dødbringende fælder, viser det sig at den sadistiske psykopat har endnu et par overraskelser oppe i ærmet. FBI-agenterne Strahm og Perez får til opgave at gennemgå sporene efter den afdøde morder, og de skulle nok have meldt sig syge den dag, for Jigsaw er slet ikke færdig med at lege.

En gruppe videnskabsmænd beslutter sig for at give en pige ved navn Sil en dødelig dosis gas. Hun er resultatet af et eksperiment, hvor menneskelig DNA er blandet med DNA fra et væsen fra det ydre rum. Men Sil bryder ud af sit glasbur, og projektlederen sender et team bestående af en hitman, en biolog og en antropolog ud for at eliminere hende. Sil forvandler sig til en sexet, ung kvinde, som kun har tanke for at parre sig med så mange mænd som muligt og lade de resulterende unger sprede død og ødelæggelse over menneskeheden.

Inden karriere og efter gymnasiet tager Josh og Paxton på den obligatoriske rejse rundt om jorden med rygsæk. Sammen med en tredje backpacker indlogerer de sig på et billigt herberg i en landsby i den mere øde del af Slovakiet. De lokale består af smukke kvinder og alt tegner rigtig godt, men et eller andet er grueligt galt, og snart er gutterne involveret i et mareridt af den mere blodige slags.