Lt. John Dunbar wordt als held onthaald nadat hij per ongeluk de troepen van de Unie naar een overwinning leidt in de Amerikaanse burgeroorlog. Hij vraagt om een positie in het westen, maar hij vindt een verlaten plek.

De film vertelt de geschiedenis van de uitbreiding van de Verenigde Staten richting het westen, verteld vanuit het perspectief van één van de pioniersfamilies. Zebulon Prescott neemt in het begin van de 19e eeuw zijn familie mee uit New York. Zijn kinderen en kleinkinderen bereiken uiteindelijk na jaren van oorlog en andere ellende de Westkust.

Als een naamloze kameleon (Johnny Depp) uit zijn terrarium vrij komt, staat hij plots midden in de woestijn. Hij was zijn leventje tussen vier ramen toch al zat, maar wat nu? Een buidelrat stuurt hem op weg richting het stadje Dirt, ergens op de grens van beschaving. Daar doet de hagedis zich voor als Rango, een onverschrokken pistoolheld. Het stadje staat door gebrek aan water op het punt van uitdrogen. Het is aan Rango om Dirt van de ondergang te redden.

Historisch epos spelend aan het einde van de 19 eeuw over de Sioux indianen onder aanvoering van Sitting Bull, die geconfronteerd worden met het nieuwe Amerikaanse regeringsbeleid. Henry Dawes is senator voor Indianenzaken die het heilige land van de Sioux wil onteigenen. Daartegenover staan naast Sitting Bull George Eastman, een schoolvoorbeeld van de opgeleide goed geintegreerde Sioux en lerares Elaine Goodale, die haar best doet het leven op het reservaat te verbeteren.

Achtervolgd door 2.000 Amerikaanse soldaten en cavalerie, leidt Chief Joseph zijn stam van 800 Nez Perce op een reis van 1.700 mijl over het westen en richting Canada. Gebaseerd op het waargebeurde verhaal van de westelijke uitbreiding van de Verenigde Staten en de militaire strijdmacht die Indianen uit hun land verdreven.

Deze film speelt zich af in Dakota, Verenigde Staten, rond 1800. Een Engelsman op reis, John Morgan, verliest zijn gezelschap en wordt gevangengenomen door indianen van de Sioux-stam. Lange tijd wordt hij door hen vernederd, maar hij leert ondertussen de tradities en de primitieve gebruiken van deze groep. Langzaamaan accepteert hij zijn bestaan temidden van de indianen en groeit hij uit tot A Man Called Horse, een witte leider.

Bij een overval door indianen op een fort wordt goud gestolen en verdwijnt de commandant van het fort, majoor Kingsley. Kingsley wordt ervan verdacht met goud naar Mexico te zijn gevlucht. Winnetou en Old Shatterhand helpen de mooie dochter van Kingsley om het goud en haar vader terug te vinden. Ook een bende is op zoek naar de goudschat, en is haast geboden.

In het Wilde Westen verdwijnt een gezin van pionieren op mysterieuze wijze uit hun huis. Een groep mannen gaat hen zoeken. Ze verwachten dat de indianen verantwoordelijk zijn en ze maken zich klaar voor de strijd. De echte vijand ligt echter op de loer.

Het is eind jaren 1860. Yellowleg, een voormalige sergeant van de Noordelijken, is geobsedeerd door het opsporen van Turk, een deserteur van de Zuidelijken. Turk heeft hem willen scalperen toen hij tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog gewond op het slagveld lag. Yellowleg vindt Turk en zijn vriend Billy Keplinger in een cantina. Hij overtuigt hen om hem te helpen een bank in Gila City te beroven. Het trio treft in Gila City ook een andere groep bankrovers die dezelfde bank willen beroven. Tijdens een schietpartij met hen doodt Yellowleg per ongeluk de 9-jarige zoon van de weduwe en saloon entertainster Kit Tilden. Berouwvol over Kits gedode zoon biedt hij haar aan haar te begeleiden door Apachengebied naar de spookstaf Siringo. Kit wil daar haar zoon begraven naast het graf van haar man. Yellowleg en Kit krijgen echter onderweg problemen met Billy, Turk en de Apachen.

In een klein plaatsje beroven soldaat Elmer Winslow en cowboy Luke Budd sheriff Claypool. Ze slaan op de vlucht en ontmoeten vervolgens een sexy Apache-strijder, die wraak wil op het Amerikaanse leger. De drie komen dan ineens tot de ontdekking dat door een vloek de gehele bevolking in de omgeving is veranderd in een groep vleesetende zombies.

Gwen, die getrouwd is met Torito, een Indiër, ontsnapt aan een poging tot verkrachting en wordt rondzwervend in de wildernis aangetroffen door Johnny, die haar achterlaat bij een missionaris, pater Ryan. Er ontstaat een moeilijke situatie waarbij strijdende families en degenen die haar hebben aangevallen, nog steeds op hun spoor zijn.

De jonge indiaan Tom Black leeft in zijn eentje in een reservaat. Als hij opgroeit, maakt hij faam als paardenman en rodeoruiter. Hij en zijn compagnon Red verdienen veel geld, totdat Tom een ongeluk krijgt. In het ziekenhuis leert hij verpleegster Mary kennen, maar het rodeowereldje blijft trekken.