Han passat dos anys des que en Peter Parker aconseguís dominar els seus nous poders. Encara no s'ha acostumat a la seva doble vida de fotògraf i superheroi, ha de fer front a tota mena de problemes personals i, a més a més, la Mary Jane continua fora del seu abast. Però haurà de deixar de banda les crisis existencials per enfrontar-se a un problema molt més gros: el Dr. Octopus.