Etter utallige forespørsler gjenforenes My Spys dynamiske duo, veteran-CIA-agenten JJ og hans 14-årige stedatter og protesjé Sophie, for å redde verden når en skolekor-tur til Italia blir forstyrret av en ond plan om et kjernefysisk angrep på Vatikanet.

Hennes plikter sender henne til et unormalt ormehull knyttet til en Kree-revolusjonær, og Carol Danvers alias Captain Marvels krefter vikles sammen med Jersey City Kamala Khan, også kjent som Ms. Marvel, og Carols fraseparerte niese, nå S.A.B.E.R. astronaut Captain Monica Rambeau. Sammen må de slå seg sammen og redde universet "Marvels".

The Avengers og deres allierte superhelter risikerer alt i et forsøk på å beseire den mektige Thanos før hans ødeleggende angrep har ødelagt hele universet. Den største konfrontasjonen gjennom tidene venter.

I Hovedkvarteret - kontrollsenteret i den 11-årige Rileys hjerne - jobber de fem Følelsene veldig hardt, med den muntre optimisten "Glede" i spissen som har som oppgave å sørge for at Riley forblir lykkelig. "Frykt" tar seg av sikkerheten, "Sinne" sørger for at alt er rettferdig, og "Avsky" hindrer at Riley blir forgiftet, både fysisk og sosialt. "Sorg" er ikke helt sikkert på hva hennes rolle er, og ærlig talt er det ingen av de andre som er det heller. Når Rileys familie flytter til en skremmende, ny by, er de fem Følelsene straks på saken og ivrige etter å hjelpe henne gjennom den vanskelige overgangen. Men når Glede og Sorg utilsiktet blir dratt dypt inn i Rileys sinn, og samtidig tar med seg noen av hennes kjerneminner, må Frykt, Sinne og Avsky motvillig ta kontrollen. Glede og Sorg må våge seg gjennom ukjente steder som Langtidsminne, Fantasiland, Abstrakte Tanker og Drømmeproduksjoner AS, i et desperat forsøk på å komme seg tilbake til Hovedkvarteret, og til Riley.

Interstellar handler om eventyrene til en gruppe oppdagelsesreisende som benytter seg av en nylig oppdaget ormehull å overgå begrensninger på menneskelig romfart og erobre store avstander er involvert i en interstellar reise.

Da mannskapet på romskipet Nostromo undersøker en radiomelding fra en øde planet, gjør de en grufull oppdagelse: En livsform som klekkes ut i og spiser sine ofre levende. Kampen står ikke bare om mannskapets liv, men om hele menneskehetens eksistens.