Seorang pekerja konstruksi di New Jersey berubah dari pria biasa jadi calon mata-mata saat pacarnya di SMA, yang sudah lama tak ia temui, merekrutnya untuk misi spionase.
Wade Wilson yang lesu bekerja keras dalam kehidupan sipil dengan hari-harinya sebagai tentara bayaran yang fleksibel secara moral, Deadpool, di belakangnya. Namun ketika dunia asalnya menghadapi ancaman eksistensial, Wade terpaksa harus kembali bekerja sama dengan Wolverine yang bahkan lebih enggan.