Dua penyelesai masalah saingan bertemu ketika mereka dipanggil untuk menutupi kesalahan seorang pejabat penting New York. Dalam satu malam yang penuh ketegangan, mereka harus mengesampingkan perselisihan kecil dan ego mereka untuk menyelesaikan tugas ini.

Wade Wilson yang lesu bekerja keras dalam kehidupan sipil dengan hari-harinya sebagai tentara bayaran yang fleksibel secara moral, Deadpool, di belakangnya. Namun ketika dunia asalnya menghadapi ancaman eksistensial, Wade terpaksa harus kembali bekerja sama dengan Wolverine yang bahkan lebih enggan.