Pēc ģenētiski modificēta zirnekļa kodiena, jaunietis iegūst zirneklim piemītošās spējas, kuras pielieto cīņā ar ļaunumu.

Ir pagājuši divi gadi, kopš klusais Pīters Pārkers pameta Mariju Džeinu Vatsonu, viņa lielo mīlestību, un nolēma turpināt uzņemties Zirnekļcilvēka pienākumus. Pēterim jārisina jauni izaicinājumi, kad viņš cīnās par savu spēku dāvanu un lāstu, līdzsvarojot viņa divas identitātes: nenotveramo supervaroni Zirnekļcilvēku un koledžas studentu. Attiecības ar cilvēkiem, kurus viņš visvairāk lolo, tagad ir pakļautas briesmām, ka varētu parādīties spēcīgs nelietīgs nelietis Astoņkājis, "Doc Ock. Viņas pievilcība MJ kļūst arvien spēcīgāka, kad viņa cīnās ar vēlmi pamest slepeno dzīvi un paziņot par savu mīlestību. Tikmēr MJ ir turpinājusi savu dzīvi. Viņa ir sākusi savu aktiera karjeru, un viņai ir jauns vīrietis Viņas dzīvi Pītera attiecības ar labāko draugu Hariju Osbornu sagrāva Harija aizvien pieaugošā vendeta pret Zirnekļcilvēku, kuru viņš ir atbildīgs par sava tēva nāvi.

Džonam Makleinam diez ko neveicas. Viņa laulība pamazām izirst, viņš ir atstādināts no amata, un nu Hansa Grūbera (vācu terorists, kuru Džons nosvieda no jumta pirms pāris gadiem) brālis draud uzspridzināt kādu skolu, ja Makleins nepiekritīs skraidīt pa pilsētu, cenšoties atrisināt Grūbera bīstamos uzdevumus.

Noziedznieku banda sagrābj lidostas vadības pulti savās rokās. Lidmašīnas vairs nevar nolaisties, tāpēc Džonam ir jātiek galā ar teroristiem pirms lidaparātiem beidzas degviela.

Kriminālkomēdija par sīku blēdi un viņa centieniem pierunāt savu ekscentrisko draugu nodot ģimenes uzņēmuma apsardzi viņa rokās. Protams, sekas ir vienlaikus briesmīgas un ļoti smieklīgas, un stāvoklis kļūst vēl sarežģītāks, kas emocionāli nelīdzsvarots policists sāk izmeklēt notikumu, kas, viņaprāt, ir slepkavība.