Den sanne historien om etterforskningen av "The Zodiac Killer", en seriemorder som skremte frykt i San Francisco Bay Area, og gjorde narr politiet med sine koder og brev. Saken blir en besettelse for fire menn som deres liv og karrierer blir bygget, og ødelagt, av endeløse spor og gåter fra seriemorderen.

Cameron Poe er endelig på vei hjem etter åtte års fengsel for drapet på en mann som plaget hans kone. Han skal hjem til sin kone, og datter som han aldri har møtt. På flyet han hjem får han følge av noen av USAs mest bestialske kriminelle, på vei til et bedre fengsel. Men alt går ikke som planlagt, og flyet blir kapret av fangene, og Cameron må følge deres ordre. På bakkenivå befinner politimester Vince Larkin seg, som prøver å løse konflikten fredelig, mens FBI har planer om å skyte ned flyet.