Londres, en 1870. John Watson, fils d'un médecin de campagne fraîchement débarqué de ses solitudes provinciales, découvre les couloirs et les brumes de son nouveau collège. Il se retrouve nez à nez avec un curieux hurluberlu, son nouveau condisciple, qui semble tout savoir de lui sans l'avoir pourtant jamais rencontré. Ainsi naît une amitié. Watson découvre rapidement que son nouveau compagnon, Sherlock Holmes, se pique de résoudre les énigmes les plus extravagantes et qu'aiguillonné par son rival dans le coeur de la belle Elizabeth, Dudley, il se révèle fort capable de devancer la police dans la solution d'un curieux suicide. L'oncle d'Elizabeth venant à mourir, victime d'une sarbacane, le trio reprend du service, en dépit des protestations de Watson, qui voudrait bien devenir médecin...

Dans leur appartement de Baker Street, Holmes et Watson voient arriver une jeune veuve sauvée des eaux de la Tamise. Se nommant Gabrielle Valladon, cette dernière semble amnésique mais va vite retrouver la mémoire. Le fin limier et son équipier vont être entraînés dans une enquête hors du commun, où ils croiseront Mycroft Holmes, le frère de Sherlock, la reine Victoria et le monstre du Loch Ness.

Alors que Londres est frappée par une vague de suicides inexplicables, Sherlock Holmes se fait passer pour mort afin de résoudre cette énigme en toute discrétion. Persuadé que les suicides sont en fait des meurtres, le détective prend l'identité de Rajni Singh, un militaire indien à la retraite, et démasque une bande de malfrats emmenée par l'intrigante et séduisante Andrea Spedding.

Le film commence sur les marches de Old Bailey, où Moriarty vient d'être acquitté d'une accusation de meurtre en raison d'un manque de preuves. Holmes lui fait cette remarque : « Vous avez un cerveau magnifique, Moriarty. Je l'admire. Je l'admire tellement que je tiens à le présenter, marinée dans l'alcool, à la Société Médicale de Londres ». « Cela ferait une exposition impressionnante », répond Moriarty.

Le fameux détective Sherlock Holmes et son fidèle compagnon, le Dr Watson, sont appelés au château des Baskerville. Le corps de sir Charles Baskerville a été découvert sur la lande et Holmes accepte d'enquêter sur son décès. On raconte que les cruels agissements d'un ancien maître des lieux, sir Hugo, auraient attiré une malédiction sur les terres des Baskerville qui se manifesterait par l'intervention d'un chien monstrueux…

Dans les brouillards de Londres, le monde des bas-fonds se confronte à l'éclat et au glamour de la haute société. Le célèbre détective Sherlock Holmes doit dénouer les fils de mystérieuses intrigues.

Pendant la Seconde Guerre mondiale, Sherlock Holmes favorise la fuite du docteur Franz Tobel, inventeur d'un viseur novateur, et le protège des nazis qui le recherchent. Le docteur part se réfugier à Londres, et inquiet de la portée de son invention, décide de confier à quatre scientifiques connus par lui seul, une partie de son œuvre et remet à sa fiancée Charlotte une codification des noms de ces quatre hommes avant de disparaître. Holmes se met à sa recherche et très vite comprend que l’immonde Moriarty est sur les traces des quatre scientifiques.

Les Baskerville sont maudits. Selon la légende, chaque héritier de cette vieille famille est promis à une mort terrible, dévoré par un chien monstrueux et fantomatique. Sir Charles Baskerville a vécu dans la peur. Il est mort dans la peur. Les traces de pattes gigantesques retrouvées près de son cadavre alarment son ami, le docteur Mortimer, et le poussent à s'adresser au célébrissime détective du 221b Baker Street, à Londres.

Le docteur Mortimer se rend à Baker Street pour informer Sherlock Holmes et le Dr John Watson que Sir Charles Baskerville a succombé à une attaque cardiaque dans son domaine de Dartmoor et dans de mystérieuses circonstances. Mortimer raconte la légende du chien spectral qui hante la famille Baskerville depuis des générations et aimerait un conseil pour protéger l'héritier unique de Sir Charles, Sir Henry Baskerville. Ce dernier vivait jusqu'alors au Canada mais revient désormais sur les vieilles terres des Baskerville pour occuper la demeure de ses ancêtres. Dès son arrivée, il reçoit un message anonyme le conseillant de se tenir éloigné de la lande ...