Londra, 1881. In una dimensione apparentemente parallela a quella dello Sherlock del 2014, John Watson e Sherlock Holmes si conoscono e iniziano la loro collaborazione sul caso dell'Abominevole Sposa. Per Scotland Yard è un mistero senza soluzione, contornato di paure soprannaturali; per Sherlock un delitto assai concreto e reale, frutto di un'astuta messinscena. Ma cosa c'entra tutto ciò con l'annunciato ritorno dalla morte dell'arcinemico Moriarty nel 2014?

Diventata un’investigatrice privata come il suo celebre fratello, Enola Holmes accetta il suo primo caso per trovare una ragazza scomparsa mentre la scintilla di una cospirazione pericolosa accende un mistero che richiederà l’aiuto dei suoi amici e di Sherlock stesso.

In cerca della madre scomparsa, l'intrepida adolescente Enola Holmes usa le sue doti investigative per battere d'astuzia il fratello Sherlock e aiutare un lord in fuga.