Henri “Papillon” Charrière, um arrombador de cofres do submundo parisiense, é injustamente incriminado por homicídio e condenado a prisão perpétua na colónia penal da Ilha do Diabo. Papillon cria uma improvável aliança com o falsário Louis Dega, que em troca de proteção concorda em financiar a fuga de Papillon. Juntos irão planear e executar a mais corajosa fuga alguma vez contada.
Charlotte Cory (Connie Nielsen) foi condenada à pena máxima e está à espera de sua execução, no corredor da morte. Através de cartas ela conhece e se corresponde com Frank Nitzche (Aidan Quinn), enquanto sua advogada tenta desesperadamente apelar do veredicto. Restando apenas alguns dias para que a execução de Charlotte ocorra, Frank percebe que se apaixonou por ela e que há algo de estranho por trás do acidente que teve com sua irmã Susan (Kelly Preston), que a condenou. Frank passa então a investigar o caso, tentando encontrar algo que possibilite que a execução seja cancelada.
Esta é a história da ascensão e queda do senhor da droga colombiano, Pablo Escobar Gaviria, fundador do cartel de Medellín, contada pela sua glamourosa amante Virgínia Vallejo, já então uma jornalista conhecida com o seu próprio programa de televisão.
O vencedor de um Oscar da Academia Matt Damon (O Resgate do Soldado Ryan, O Bom Rebelde), protagoniza esta aventura cheia de acção e paixão realizada por Billy Bob Thornton, baseada no best-seller de Comarc McCarthy.John Grady Cole (Damon) e o seu melhor amigo Lacey Rawlins (Henry Thomas, Lendas de Paixão) deixam o Texas dirigindo-se para o outro lado da fronteira em busca de aventura. Uma vez no México, ambos encontram trabalho num rancho, mas quando Cole embarca num perigoso e apaixonado romance com a bela filha do proprietário (Penélope Cruz, Tudo Sobre a Minha Mãe), desencadeia uma série de acontecimentos que irão transformar as suas vidas para sempre...