25 rokov po brutálnych vraždách v mestečku Woodsboro sa na scéne objavuje nový vrah, ktorý si nasadil na tvár kultovú bielu masku. Tentokrát sa zameria na teenagerov, oživí tým dávno pochovanú nočnú moru a opäť odkryje strašidelnú minulosť mesta.
Kliatba z temnot rozprava pribeh byvalych manzelov Clyda (Jeffrey Dean Morgan) a Stephanie (Kyra Sedgwick) a ich dvoch malych dcer. Jedneho dna si mladsia dcera Em (Natasha Calis) kupi na blsom trhu tajomnu skrinku. Od tej doby sa zacnu s dievcatkom diat zvlastne veci. Em je skrinkou uplne posadnuta, nosi ju vsade so sebou, je nervozna a chova sa agresivne. Jej matka zacina mat podozrenie, ze skrinka sposobuje u dcery psychicke problemy. A po serii znepokojujucich a nevysvetlitelnych udalosti rodina odhali pravu pricinu. Zistuju, ze skrinka bola vyrobena pre Dybbuka - zleho demona, ktory sa usadi v tele cloveka, ktory ho zo skrinky oslobodil. Ich dcera je prave ta, co skrinku otvorila.
Dr. Wessinger zneužije výskum doktora Mattleyho, ktorého cieľom mal byť nový liek a s jeho pomocou v džungli oživí krvilačného netvora z domorodých legiend, Balacau. Mattley spolu s agentkou CIA Sommersovou, musí Wessingera a jeho plány zastaviť skôr, než monštrum predajú, ako biologickú zbraň.
Everett Barnard (Michael Traynor) sa práve vrátil do nemocnice, kde pracuje i jeho mentor, doktor Crick (Lance Henriksen). Netuší, že ten objavil liek na starobu, použijúc techniku, ktorú mu kedysi práve on pomohol vyvinúť. K začiatku výroby chýba už len posledný krôčik – ešte raz extrahovať enzým z tela pacienta. Má to však háčik - nedobrovoľných darcov enzýmu čaká pri procese istá smrť a preto ho mieni výkonný riaditeľ nemocnice Ray LeGro (Harry Lennix), kvôli žalobe pozostalých jednej z obetí, obetovať a privlastniť si výsledky jeho práce. Crick to však odhalí a aby získal čas na dokončenie experimentu, celú nemocnicu hermetický uzatvorí a začne nepohodlných svedkov eliminovať. Everett sa tak spoločne so svojou ex priateľkou a niekoľkými ďalšími osobami ocitá v pasci, v ktorej musí čeliť šialenému doktorovi a jeho nemenej nebezpečným pomocníkom.