Suuri puhallus 2 -elokuvassa The Four Horsemen -taikuriryhmä palaa uudella aivot solmuun saavalla seikkailulla, joka sekoittaa illuusion ja toden rajat ennennäkemättömällä tavalla ja vie ryhmän matkalle ympäri maailman. Vuosi sen jälkeen kun ryhmä onnistui päihittämään FBI:n ja voittamaan yleisön puolelleen Robin Hood -tyylisillä taikaesityksillään illusionistit tekevät paluun näyttämölle paljastaakseen teknologia-pohatan epäeettiset toimet. Heidän katoamistemppunsa takana on itse Walter Marby, IT- ihmelapsi, joka kiristää ryhmän suorittamaan tähänastisen uransa mahdottomimman ryöstön. Heidän ainoa toivonsa on esittää yksi viimeinen uskomaton temppu puhdistaakseen nimensä ja paljastaakseen kaiken takana lymyävän rikollisneron.
Nick Flanagan johtaa Los Angelesin poliisin eliittiryhmää. Ryhmä joutuu törmäyskurssille Levin johtaman menestyneen ryöstäjäjoukon kanssa, kun se suunnittelee täydellistä pankkiryöstöä Yhdysvaltain keskuspankin LA:n toimipaikkaan. Ryöstäjien ja poliisien kohtalot nivoutuvat yhteen myös henkilökohtaisellakin tasolla.
Massiivisen ampumavälikohtauksen jälkeen salaperäinen muukalainen (Van Damme) saapuu paikalliseen sairaalaan kuolettavasti haavoittuneena. Ulkomaalainen jengi seuraa häntä sairaalaan. Hänen sairaanhoitaja, ainoa jäljellä oleva todistaja, joutuu kohtaamaan FBI: n kuulustelussa, joka avaa kansainvälisen juonittelun ja kostosuunnitelman. KILL'EM ALL menee kovilla kierroksilla ja huimalla kyydillä, kunnes lopullinen luoti ammutetaan.
Las Vegasista kotoisin oleva Molly yrittää selvitä autiomaassa verenhimoinen zombie kintereillään. Aluksi Molly pystyy etenemään nopeammin kuin häntä vainoava nälkäinen elävä kuollut, mutta pian hän tajuaa, että zombie ei väsy koskaan eikä sen tarvitse pysähtyä lepäämään. Molly yrittää nyt pysyä hengissä viimeisillä voimillaan.
Nähtyään murhan, FBI-agentti Malcolm Turner ja hänen ottopoikansa päättävät vetää tamineet niskaansa ja ryhtyä tutkimuksiin – ainoastaan tytöille tarkoitetussa taidekoulussa. Jälleen kerran on pahisten paljastaminen kiinni Malcolmista, joka yrittää samaan aikaan torjua koulun lemmenkipeän talkkarin rakkaudenosoituksia. Rakkauden pauloissa oleva miekkonen saakin pian huomata, että Big Mommassa on enemmän käsiteltävää, mihin tämä olikaan varautunut!