출산을 바로 앞둔 산모가 응급실에 실려온다. 이미 위독한 상황에 있는 산모에게서 뱃속의 아이라도 살리기 위해 응급수술이 시작된다. 그러나 누구도 산모가 뱀파이어에게 물렸다는 사실을 모른다. 산모의 몸 속에 스며든 뱀파이어의 피는 아기의 혈관 속으로 스며들어 아이의 운명을 바꾼다. 반은 인간, 반은 뱀파이어로 태어난 블레이드(웨슬리 스나입스)는 자신의 어머니를 죽게 한 뱀파이어에 대해 복수를 다짐한다. 한편 뱀파이어들은 인간세계에 은밀히 섞여서 살고 있다. 지역지구장을 맡고 있는 뱀파이어 프로스트(스티븐 도프)는 자신의 세력 확장을 위해 무자비한 방식으로 인간을 공격한다. 그런데 프로스트가 가장 무서워하는 존재는 인간과 뱀파이어의 우성 유전자만을 이어받은 블레이드인데...

베트남전에서 전사한 앤디의 소식이 가족에게 전해진 밤, 죽었다던 아들이 집에 돌아왔다. 하지만 집에 돌아온 아들은 예전과 사뭇 다른 행동을 하기 시작하는데...

뱀파이어의 모체를 깨워 지구를 뱀파이어의 혈통으로 뒤덮으려는 음모와 그를 막기위해 나선 블레이드. 뱀파이어 지도부는 가장 큰 걸림돌인 블레이드를 제거하기 위해 최정예 조직을 만들어 블레이드를 위협하고 있다. 게다가 그의 엄청난 힘과 존재를 의심한 FBI와 SWAT까지 블레이드의 뒤를 쫒게 된다. 그러던 중 뱀파이어 지도부의 조직적이고 거대한 음모에 맞서기 위해 휘슬러의 딸 아비게일(제시카 빌)과 독자 노선을 걷던 뱀파이어 헌터 한니발 킹(라이언 레이놀즈)이 블레이드의 동료로 합세한다. 그러나 결국 수 천 년간 잠들어 있던 뱀파이어의 모체가 긴 잠에서 깨어나면서 세상은 더 큰 위기로 휩싸인다. 하지만 예전의 ‘데이워커’는 이제 ‘나이트 토커(Nightstalkers)’라 불리는 강력해진 팀으로서 뱀파이어의 가공할 침공에 맞서는데...

'에프터 다크 클럽'의 주인공 카트리나(그레이스 존스 분)가 등장하면서 쇼는 시작되고, 그녀의 환상적 스트립쇼는 모든 관객의 넋을 빼놓는다. 클럽에 찾아온 모험심 강한 세 젊은 친구의 호기심에 그들의 리더는 카트리나에게 접근한다. 그러나 관계 중 카트리나는 뱀파이어로 변하여 그를 처참하게 죽인다.