Elisabeth Sparkle, eine ehemalige A-Prominente, die ihre Blütezeit hinter sich hat und plötzlich vom widerlichen Fernsehchef Harvey aus der eigenen Fitness-Fernsehsendung gefeuert wird. Da ergreift sie die Chance, die ihr eine mysteriöse neue Droge bietet: THE SUBSTANCE. Eine einzige Injektion genügt und sie wird - vorübergehend - als wunderschöne Mittzwanzigerin namens Sue wiedergeboren. Die einzige Regel? Sie müssen sich die Zeit teilen: genau eine Woche im einen Körper, dann eine Woche im anderen. Ohne Ausnahme. Die perfekte Balance. Was kann schon schiefgehen?

Die junge Maren, die von ihrer Mutter verlassen wurde, begibt sich auf eine 1.000 Meilen lange Odyssee durch die Straßen Amerikas, wo sie Lee trifft, einen entrechteten Herumtreiber. Doch trotz ihrer Bemühungen führen alle Wege zurück in ihre schreckliche Vergangenheit und zu einem letzten Kampf, der entscheiden wird, ob ihre Liebe ihr Anderssein überleben kann.

Nach einer persönlichen Tragödie zieht sich Harper allein in die wunderschöne englische Landschaft zurück, in der Hoffnung, einen Ort der Heilung zu finden. Aber jemand – oder etwas – aus den umliegenden Wäldern scheint sie zu verfolgen, und was als schwelende Angst beginnt, wird zu einem voll ausgebildeten Albtraum, der von ihren dunkelsten Erinnerungen und Ängsten bewohnt wird.