General Irwin står ved det siste stoppet på det som har vært en stor karriere i det amerikanske forsvaret. Han ble strippet for sin rang og dømt til å sone 10 år under full sikring i et militært fengsel. Han var en helt for hele nasjonen, nå er han bare en syndebukk. Et bittert liv de neste 10 år venter ham, i all uvitenhet om at militærfengselet blir styrt av en maktgal Oberst...

Atten år etter brødrenes opprinnelige "oppdrag fra Gud", kommer Elwood Blues (Dan Aykroyd) ut fra fengselet og oppdager at mye har forandret seg på den tiden han har vært borte. Partneren hans, Jake, har forsvunnet, bandet hans spiller ikke sammen lenger, og barnehjemmet hvor han vokste opp er blitt ødelagt. Elwood innser raskt at han må ta på seg en helt ny oppgave - samle det gamle bandet med hjelp fra en bartender full av soul (John Goodman), konkurrere ved Queen Moussette's (Erykah Badu) musikkonkurranse "Battle of the Bands" og redde en egenrådig, foreldreløs gutt, Buster. Unike fremtredenen av B.B. King, Aretha Franklin, James Brown, Johnny Lang, Blues Traveler, Eric Clapton og mange flere. En actionspekket komedie med masse R'n'B.