만화가이며 오랜 친구사이인 홀든(벤 애플렉)과 벤키는 컬트 코미디 만화 "띨띨이와 중독자"의 성공으로 큰 인기를 누리고 있다. 홀든은 같은 코메디 만화가인 알리스 존스(조이 로렌 아담스)에게 홀딱 반해 알리스의 초대를 받고 설레이는 마음으로 파티에 참석했다가 알리사의 애인이라며 등장한 여자때문에 충격을 받는다. 결국 홀든은 자신의 마음을 표현해보지도 못한 채 알리사와 친구로 지내기로 한다. 한편, 벤키는 홀든이 알리사와 친하게 지내자 자신이 친구를 잃었다는 생각에 괴로워하다 홀든에게 자기와 알리사 중 하나만을 선택하라고 요구하는데..

제이와 사일런트 밥은 자신들의 만화 '블런트맨과 크로닉'를 영화화하기 위해 오랜 친구 뱅키가 자신들에게 알리지 않고 할리우드로 떠났음을 발견한다. 뉴스를 통해 이 사실을 접한 후 충격을 받은 제이와 사일런트 밥을 더욱 마음아프게 하는 것은 인터넷에 자신들이 영화화에 대한 권리를 판 것으로 안 사람들이 올리는 비난의 글들이다. 자신들의 잃어버린 명성을 되찾는 길은 하나 뿐이다. 바로 영화제작을 저지하기 위해 할리우드로 향하는 것. 이제 뉴저지로부터 할리우드까지 영화화를 방해하기 위한 제이와 사일런트 밥의 고된 여정이 펼쳐지는데, 도중에서 섹시한 4인조 다이아몬드 도둑들과 탈출한 오랑우탄과 마주치면서 각종 소동을 겪게 된다. 이들은 과연 거대한 제국 할리우드와의 싸움에서 승리할 수 있을 것인가?

인간이 되고 싶어하는 만화 세계의 섹시걸 홀리(킴 베이싱어)는 교통 사고를 당해 만화 세계로 건너온 해리스(브래드 피트)에게 접근한다. 하지만 해리스가 전혀 관심을 보이지 않자 그녀는 쿨 월드의 만화 작가 잭(가브리엘 번)에게 접근한다. 잭은 홀리의 섹시함에 반해 사랑을 나눈다. 잭과 사랑을 나눈 후 인간이 된 홀리는 여러 남자들한테 교태를 부리던 중 만화세계로 돌아가려고 하는 자신의 모습을 발견하고 당황한다. 홀리는 빌딩 옥상에서 만화세계 주인공이 인간세계를 드나들 수 있는 유일한 기구인 스파이크가 빛나고 있는 것을 발견하고 옥상 위로 올라간다. 한편 해리스는 인간이 된 홀리를 만화세계로 잡아오기 위해 인간 세계로 내려온다. 해리스는 홀리를 잡기 위해 옥상에서 줄다리기를 하다가 그만 홀리의 잔꾀에 속아 밑으로 떨어진다.

첫번째 이야기,모반 아케인이 인공지진조절기를 발명, 지진을 일으키려는 음모를 꾸미자 늪지의 원시인이 미리 알고 부숴버린다. 두번째 이야기,위처스 아케인이 육체이동의 방법을 이용하여, 늪지의 인간과 육체를 바꾸어 늪지의 원시인이 곤경에 빠지나 결국 자신을 믿는 친구 윌의 협조로 자신의 육체를 되찾는다. 세번째 이야기,마음의 전율 아케인은 우드루 박사가 시험관 아기를 만드는 유전학 실험에 성공한 것을 시기하여 실험자료와 시험관아기들이 있는 배를 폭파시킨다. 이에 늪지의 원시인이 시험관아기와 여자들의 구출작전에 나서 그들에게 새삶의 터전을 마련해준다. 네번째 이야기,엄호 사격 속에 일 마일을 걷다 아케인 박사는 새 생활을 시작한 시험관 여자를 살해하려는 게략을 꾸미고 늪지의 원시인은 이를 저지하고자 고군분투한다.