12-år gamle Regan MacNeil begynner å utvikle en tydelig ny personlighet da merkelige hendelser begynner å skje i lokalområdet i Georgetown. Hennes mor er splittet mellom vitenskap og overtro i et desperat forsøk på å redde sin datter, og til slutt vender hun seg til sitt siste håp: Fader Damien Karras, en tungsindig prest som sliter med sin egen tro.

Will Graham er en ekspertetterforsker som sluttet i FBI etter å nesten ha mistet livet i jakten på Dr. Hannibal Lecter. Nå etterforsker Graham en rekke grusomme mord, og innser at for å fange denne seriemorderen må han finne en vei inn i morderens tanker. Dette betyr at han må konfrontere sin fortid og tidligere nemesis, den nå fengslede Lecter.