Numa isolada abadia beneditina italiana, em plena Idade Média, um importante debate teológico está prestes a acontecer e aguardam-se os enviados do Papa. No entanto, os monges começam a morrer misteriosa e grotescamente. Enquanto todos acreditam que o Diabo anda à solta, o enviado franciscano Frei Guilherme de Baskerville tenta usar a lógica para descobrir o que anda a matá-los.
Dez pessoas sem ligação entre si são forçadas a recolher-se de uma terrível tempestade num hotel. Entre elas está um assassino que começa a matá-las uma a uma. Cada um dos sobreviventes terá revelar a verdadeira razão que o levou a ficar no hotel, numa tentativa desesperada de descobrir o assassinou e livrar-se da suspeitas dos restantes.
Em Londres um nigeriano, Okwe (Chiwetel Ejiofor), que trabalha como motorista de táxi de dia e à noite é o recepcionista do Baltic, um pequeno hotel. Numa noite, ao vistoriar o quarto 510, repara que o vaso sanitário estava entupido e toma um choque ao saber o motivo do entupimento: um coração humano. Ele pensa em delatar o caso para a polícia mas recua, pois Okwe está ilegal na Inglaterra. Ele só confia realmente em uma pessoa, Senay (Audrey Tatou), uma turca que trabalha no Baltic como camareira.
Na sequência de um motim na Sexta-feira Negra "Black Friday" que terminou em tragédia, um misterioso assassino inspirado no Dia de Ação de Graças aterroriza Plymouth, Massachusetts - o local de nascimento do célebre feriado.
Jigsaw (Tobin Bell) está desaparecido. Agora auxiliado por sua aprendiz Amanda (Shawnee Smith), ele está sendo perseguido por um grupo de detetives. Enquanto isso, a médica Lynn Denlon (Bahar Soomekh) está na mira do psicopata. Após uma noite de plantão, ela é seqüestrada por Amanda e levada para uma casa abandonada, onde conhece Jigsaw. À beira da morte, ele seqüestra a doutora para que ela o mantenha vivo com seus conhecimentos médicos para ele poder completar mais um de seus jogos aterrorizantes.
O tenente-detective Mike Harrigan (Danny Glover) e a sua força policial declaram guerra aberta a um gang de senhores da droga, na selva urbana de Los Angeles. Mas subitamente, um por um, o gang é liquidado por um misterioso e terrífico adversário, aparentemente com poderes sobrenaturais. Mas quando Harrigan se prepara para levar à justiça esse criminoso desconhecido, apercebe-se que ele e o seu esquadrão já não são os perseguidores: eles tornaram-se o próximo grande jogo do perseguido!