Kaikkien aikojen svengaavin elokuva uusilla kohtauksilla höystettynä! Mustanpuhuva Jake Blues vapautuu vankilasta. Yhtä vähäeleinen veli Elwood ottaa Jaken avosylin vastaan ja yhdessä he lähtevät vierailulle kirkon ylläpitämään lapsuudenkotiinsa, jossa he kasvoivat nunnien oppien mukaisesti. Pahaksi onneksi koko paikka on menossa vasaran alle ellei tarvittavia verorasteja makseta. Jake ja Elwood aikovat pelastaa vanhan kotinsa ja päättävät jälleen lähteä tien päälle vanhan bändinsä kanssa. Mutta pystyvätkö he saamaan vanhan jengin jälleen kokoon ja keräämään tarvittavat rahat? Vaikeudet bluesmiesten tiellä ovat lukuisat, mutta veljesten usko "Jumalan tehtävän" onnistumiseen on horjumaton!
Kahdeksantoista vuotta ykkösosan jälkeen blues-rintamalla tapahtuu jälleen! Veljensä kadottanut Elwood Blues vapautuu vankilasta ja kaipailee taas vanhojen hyvien aikojen juurevaa svengiä. Lisäksi eräs tietty lasten sairaala tarvitsee kipeästi lisärahoitusta ja helpotusta tilanteeseen voi tuoda vain blues. Mutta kasatessaan jälleen vanhaa bändiään Elwood ymmärtää, ettei Jakea niin vain korvata. Kovilla palkeilla varustettu Mighty Mac kuitenkin vakuuttaa Elwoodin kyvyistään ja Mac napataan bändiin laulumieheksi. Bändi lähtee jälleen tien päälle ja poliisiautot joutuvat (jälleen) kovalle koetukselle: tien päässä häämöttää uskomaton bändien kaksintaistelu kuningatar Mousetten emännöimien voodoo-rämeiden sydämessä. Palkintorahoilla sairaala voitaisiin pelastaa, mutta onko Elwoodin pumpulla toivoa kun vastaan asettuu Lousiana Gators, joiden riveissä tykittävät mm. B.B. King, Eric Clapton ja Stevie Winwood!?
Kuuluisa operettitähti Kirsti Kalpa väsyy kiireeseen ja itsekkääseen sulhaseensa paroni Heimonheimoon. Hän lähtee lipettiin ja päätyy sisäköksi professorin, palvelija Kallen ja säveltäjä Rantamaan talouteen. Kaunis ja heleä-ääninen Kirsti lumoaa täysin naisvihamielisen kolmikon.