뉴튼가의 장녀 찰리는 평화롭다 못해 따분하기까지 한 삶에 싫증을 느낀다. 흥미로운 일이 생기길 바라는 찰리는 자신과 같은 이름의 삼촌을 만나고 싶어하는데, 어느 날 정말로 찰리 삼촌이 찾아온다. 그러나 곧 찰리는 삼촌이 연쇄살인 용의자임을 알게 된다. 히치콕의 걸작 중 하나로 감독 자신이 가장 좋아하는 작품으로 꼽았다. 두 찰리를 통해 인간의 양면성과 인간 내면에서의 팽팽한 선과 악의 대립을 보여준다. 치밀하게 연출된, 점차 심장을 조여오는 긴장감과 공포는 단연 최고다.
10년전, 전편에서 "오랜 친구를 먹으러 간다"며 유유히 사라진 한니발 렉터는 이탈리아 플로랜스에서 미술과 예술에 관한 지식을 맘껏 발휘하며 도서관장으로 살고 있다. 렉터의 영원한 뮤즈인 FBI 요원 클라리스 스털링은 사이코 살인마인 한니발 렉터의 도움으로 납치된 상원위원의 딸을 찾아내 명성을 얻게 된다. 그러나 그 사건 이후 그녀는 한니발과의 관계에 대한 악몽에 벗어나지 못하고 있다. 이미 베테랑인 그녀는 FBI조직 내 관료들과 사사건건 부딛치는 존재가 되고 어느날, 마약 소굴 소탕작전을 진행하는 과정에서 아기를 안고 있는 마약조직 두목을 쏘아 죽인다. 언론으로부터 무분별한 작전이었고 무기를 먼저 사용했다는 질책을 받게 되는 스털링. 이어진 사건, 그녀를 좌천시킬 기획를 보고 있던 클랜들러는 한니발 렉터와 스탈링과의 관계를 위조해 그녀를 강등시킨다. 그러나 그녀의 위기를 복수의 기회로 생각하는 한 사람이 있다. 바로 전편에서 한니발의 네번째 희생자로 얼굴 표면을 뜯긴 재벌 메이슨 버거. 그는 10년간 흉측한 몰골로 휠체어 신세를 지면서 한니발 렉터에게 복수할 그 날만 기다려 왔는데...
시간이 지나도 오지 않는 남편에게 전화를 걸려 던 레오나는 우연히 오늘 밤 11시 15 분에 살인을 계획하는 통화를 엿듣게 되는데 단서가 모호하다는 이유로 경찰 엔 사건 접수조차 되질 않고 아빠 역시 심장이 안좋은 딸아이의 투정 정도로 대수롭지 않게 생각할 뿐이다. 제약 회사를 운영하는 아버지로부터 아낌없는 사랑을 받고 자란 레오나 애인이있는 헨리를보고 한눈에 반한 레오나는 자신의 우월한 조건을 이용해 헨리와 결혼을 하지만 장인의 꼭두각시 놀음을 벗어나고 싶어하는 헨리와 다툼이 잦아지면서 신경 쇠약 증상이 점점 심해져 간다. 장인의 그늘에서 벗어나고 싶어했던 자신을 이용해 레오나를 죽이려는 악당들의 음모를 뒤늦게 알게 된 헨리는 침대에서 일어나 창문으로 다가가 도와달라고 소리치라고 다급하게 전화기에 대고 외친다.
두 번의 결혼에 실패한 칼라(바바라 허쉬 분)는 세 아이와 함께 LA에 살고 있다. 낮에는 일을 하고 밤에는 더 나은 직장을 얻기 위해 야간 비서학교에서 타이핑을 배운다. 어느 날 늦게 집에 온 칼라는 눈에 보이지 않는 실체로부터 폭행을 당한다. 두번째의 폭행시도가 있던 날 밤엔 아이들을 데리고 가까스로 친구의 집으로 피신해 화를 면한다. 그 후로도 보이지 않는 실체는 계속 그녀를 괴롭힌다. 출근길 실체 때문에 교통사고를 낸 칼라는 정신과 의사인 스나이더만(론 실버 분)의 치료를 받는다. 심령학을 믿지 않는 그는 문제의 원인을 칼라의 성적 피해의식에 의한 자각증상으로 간주한다. 그러나 책방에서 만난 심령심리학자 쿨리 박사(재클린 스미스 분) 일행은 칼라에게 일어난 초자연적인 현상에 관심을 갖고 관찰하던 중 실체의 존재를 과학적 실험으로 확인한다. 이들은 실체를 고립시킨 후 제거하기 위해 헬리움 용액을 사용하는 위험하고도 규모가 큰 실험을 계속한다.
부부 갈등이 생긴 트리나, 댄 커플에 대한 이야기이다. 갈등은 여전히 해결되지 않았지만, 곧 임종을 맞이할 것 같은 아버지를 뵈러 같이 같이 차를 몰고 나간다. 하지만 가던 도로 위에 바리케이트가 쳐져 있어, 모든 차량이 우회하게 된다. 운전에 지친 댄은 우회해서 가면 한 시간이 더 걸린다는 것에 짜증이 나, 결국 험한 지름길을 택한다. 엎친 데 겹친 격으로 차는 갑자기 고장 나고, 이때 게모라는 맨발의 이상한 남자를 우연히 만나, 그의 집으로 초대를 받는다. 게모의 집에는 그의 어린 아내 라라가 있었다. 게모는 이 커플의 사적인 부분까지 집요하게 캐묻고, 그들은 뭔가 이상하다는 것을 깨닫게 된다.