"שרלוק הולמס" מציג את הדמויות המפורסמות ביותר של ארתור קונאן דויל באור חדש ודינמי. ההרפתקה החדשה שולחת את הולמס ושותפו המסור ווטסון לאתגר נוסף. במהלכו נחשפות מיומנויות הלחימה של הולמס - קטלניות לא פחות מהאינטלקט האגדי שלו. הולמס יילחם כמו שלא לחם מעולם כדי להכניע יריב חדש ולהתיר מזימה נוראה שיכולה להשמיד את המדינה.
הבלש האלמותי שרלוק הולמס וד"ר ווטסון ידידו בהרפתקה סוערת שכוללת אהבה ראשונה, התמכרויות לסמים, שאלות של זהות מינית, סוכנים של הוד מלכותה, מסע לסקוטלנד וקשרי משפחה מפוקפקים. כל זאת פרי מוחו הקודח של הבמאי הגאון בילי וויילדר (שדרות סאנסט).
האלמנה ליידי מרגרט שוכרת את שירותיו של הבלש שרלוק הולמס במטרה לשמור על יהלום ענק העושה את דרכו ברכבת לאדינבורו. כשהיהלום נעלם הולמס מוצא את עצמו באמצעה של חקירת רצח ברכבת נוסעת.