Sherlock Holmes a toujours été le plus brillant de sa classe… jusqu’à maintenant. Car un nouveau grand esprit criminel s’est fait remarquer en Europe : le professeur Moriarty. Non seulement il est l’égal intellectuel de Holmes, mais sa capacité pour le mal, couplée à une absence totale de conscience, pourrait effectivement lui donner l’avantage face au détective de renom. Lorsque le prince héritier d’Autriche est retrouvé mort, les preuves, telle qu’interprétées par l’inspecteur Lestrade, pointe le suicide. Sauf que Sherlock Holmes en a, lui, déduit un assassinat… qui ne pourrait être qu’une seule pièce d’un puzzle plus vaste et de beaucoup plus mauvais augure, conçu par le professeur Moriarty.

Alors qu'il assiste à une conférence à Québec avec le Dr Watson, Sherlock Holmes reçoit une lettre de Lady Penrose lui demandant son aide car elle craint pour sa vie. Malheureusement, celle-ci arrive peu de temps après que Lord Penrose eut annoncé sa mort. Contre l'avis du mari, enclin à croire aux phénomènes occultes, le rationnel détective va mener l'enquête.

Une querelle de famille éclate à Hulstone Towers, dans le Northumberland, entre Geoffrey et Phillip Musgrave et leur sœur Sally à propos de l'affection qu'elle porte au Capitaine Pat Vickery, un pilote américain en convalescence à la propriété. Peu après, un médecin traitant, le Dr Bob Sexton, est apparemment agressé alors qu'il se promène. Le médecin responsable de l'établissement, le Dr John Watson, se rend alors à Londres et demande à son ami Sherlock Holmes d'enquêter. À leur arrivée au manoir, Holmes et Watson découvrent le corps assassiné de Geoffrey, un crime qui a eu lieu juste sous les yeux de l'Inspecteur Lestrade de Scotland Yard.

Holmes et Watson sont recrutés pour escorter un jeune prince jusqu’à son pays d’origine : l’Algérie. Ce dernier est en grand danger suite au récent assassinat de son père par un consortium d’intérêts européens. Embarquant à bord d’un paquebot, l’équipe se trouve confrontée à de bien étranges passagers : une jeune chanteuse avec un mystérieux répertoire à chansons, deux archéologue intrigants, une vieille femme armée d’un révolver, un Stewart énigmatique, un lanceur de couteaux et ses deux amis…

Pendant la seconde guerre mondiale, Sherlock Holmes est appele a Washington pour enqueter sur la disparition d'un agent secret et d'un important document.

En 1947, Sherlock Holmes, depuis longtemps à la retraite, vit paisiblement dans le Sussex, avec sa gouvernante et son fils, un détective amateur. Mais la quiétude recherchée n'est que de façade... Une affaire vieille de 50 ans le hante encore et toujours. Malheureusement seuls quelques fragments sont encore vivaces : une altercation avec un époux en colère, un lien profond mais mystérieux avec son épouse fragile. Si son légendaire pouvoir de déduction n'est plus intact, et si Watson n'est plus là, Holmes va se lancer dans son ultime enquête, la plus compliquée de sa longue carrière...

Au tournant du siècle, un groupe des meilleurs enquêteurs de Scotland Yard se rencontrent pour discuter du meurtre d'une jeune femme, le quatrième d'une série connue sous le nom de "meurtres au doigt coupé", car chaque victime est retrouvée ainsi. L'inspecteur Gregson, responsable de l'enquête, informe ses hommes qu'il a l'intention de demander l'aide du célèbre détective Sherlock Holmes.

Sherlock Holmes et le docteur Watson sont sur la piste de Jack l'Éventreur. Leur enquête va les mener dans l'entourage de la famille royale, du gouvernement britannique et de la franc-maçonnerie.

Sherlock Holmes enquête sur une série de meurtres de prostituées et traque Jack l'Éventreur. Ses investigations le conduisent des bas-fonds du Londres victorien aux quartiers les plus huppés la capitale. Le limier démasquera finalement le coupable, fils d'un notable. S'il met en scène Sherlock Holmes, cette enquête du célèbre limier ne fait pas partie de l'œuvre originale de Conan Doyle. En effet, dans la série des Sherlock Holmes, le romancier n'avait jamais confronté son héros à Jack l'Éventreur.

À vingt-huit ans, le détective Sherlock Holmes se lance sur les traces du tueur de plusieurs trafiquants d'opium. Il croit le tenir lorsque son principal suspect est à son tour assassiné. Désormais dans un épais brouillard de mystère et malgré l'aide précieuse d'un jeune médecin, le Dr. Watson, Holmes reste convaincu que seul l'esprit pervers et brillant du Professeur Moriarty, le plus grand criminel de l'époque, est capable de pareil machiavélisme et de brouiller les pistes avec une telle habileté. Élémentaire certes, à un détail près : Moriarty est mort. Et Holmes en sait quelque chose : il l'a tué quelques mois auparavant.

En Angleterre, un important document vient d'être volé du coffre-fort du ministre des Affaires étrangères. Le célèbre détective privé Sherlock Holmes confie l'affaire à son petit frère, Sigerson, qui sera assisté du sergent Orville Sacker de Scotland Yard.

Sherlock Holmes prend des vacances et rend visite à son vieil ami Sir Henry Baskerville. Ses vacances se termine quand il se retrouve soudain au milieu d'un mystère double assassiner. Maintenant, il est arrivé à trouver le professeur Moriarty et le cheval Silver Blaze avant la grande finale de la coupe course de chevaux.

Le troisième volet consacré aux aventures de Sherlock Holmes et du Dr. John Watson.