Ο Sherlock Holmes και ο Watson βρίσκονται στο Λονδίνο του 1890 ώστε να εξιχνιάσουν το μυστήριο πίσω από το φάντασμα μίας νύφης που σπέρνει τον τρόμο με την δίψα της για εκδίκηση.

Τώρα πλέον, μια ιδιωτική ντετέκτιβ, όπως ο διαβόητος αδερφός της, η Enola Holmes αναλαμβάνει την πρώτη της επίσημη υπόθεση για να βρει μια αγνοούμενη κοπέλα, καθώς οι σπίθες μιας επικίνδυνης συνωμοσίας πυροδοτούν ένα μυστήριο που απαιτεί τη βοήθεια φίλων και του ίδιου του Σέρλοκ για να ξετυλιχτεί.

Κάθε ήρωας έχει μια αδυναμία, και η αδυναμία του Σέρλοκ Χολμς ήταν ο Μοριάρτι. Ο Σέρλοκ Χολμς και ο Δρ Ουάτσον λύνουν τα μυστήρια και αναζητούν τον Μοριάρτι στη δεκαετία του 1970 στη Νέα Υόρκη. Το γεγονός ότι ο Σέρλοκ Χολμς είναι ψυχασθενής και ο Δρ Watson είναι γυναίκα ψυχίατρος συνεπαρμένη από την περίπτωση του δεν έχει και τόσο σημασία.

Όταν ο Σερ Μπάσκερβιλ πεθαίνει ξαφνικά, ο ανιψιός του, Σερ Χένρι Μπάσκερβιλ, επιστρέφει από την Νότια Αφρική. Ο τοπικός γιατρός ανησυχεί για τον Χένρι, αφού είναι πεπεισμένος πως ο θείος του πέθανε από τρόμο. Για αυτό καλεί τον ντετέκτιβ Σέρλοκ Χολμς και του αφηγείται την κατάρα της οικογένειας που έχει σχέση με έναν τερατώδες σκύλο. Ο Χολμς σύντομα καταλαβαίνει πως η ζωή του Χένρι είναι σε μεγάλο κίνδυνο.

Ο Τομ και ο Τζέρι ζουν μία από τις μεγάλυτερες περιπέτειες τους όταν επισκέπτονται το Λονδίνο για να βοηθήσουν στην επίλυση μιας σειράς ληστειών πολύτιμων κοσμημάτων. Η υπόθεση έχει προβληματίσει ιδιαίτερα τη Σκότλαντ Γιαρντ και μια όμορφη τραγουδίστρια, η Ρεντ θεωρείται ύποπτη. Ο μεγαλύτερος ντετέκτιβ της ιστορίας, ο Σέρλοκ Χολμς και ο πιστός βοηθός του, Δρ. Γουάτσον, θα αναζητήσουν μαζί με τον Τομ και τον Τζέρι τον πραγματικό κλέφτη

Ο διάσημος ντεντέκτιβ Σέρλοκ Χολμς ταξιδεύει στη Νέα Υόρκη, μαζί με τον πιστό του φίλο Δρ. Γουάτσον, αφού λαμβάνει ένα δυσνόητο απειλητικό σημείωμα από τον Δρ. Μοριάρτι. Εκεί θα συναντήσουν μια παλιά τους γνώριμο, την Αϊρίν Άντλερ, που είναι και η αιτία του ταξιδιού τους, αφού ο Μοριάρτι έχει απάγει τον γιό της και εκβιάζει τους τρεις τους για να παίξουν ένα ρόλο στο σατανικό του σχέδιο. Και ενώ ο Χολμς τρέχει ενάντια στο χρόνο για να σταματήσει τον προσωπικό του εχθρό, έχει να αντιμετωπίσει την αναζωπύρωση των αισθημάτων του για την Αϊρίν, αλλά και την ιδιότροπη - για έναν Βρετανό - αμερικάνικη νοοτροπία.