New York, 1961. Was macht ein erfolgloser New Yorker Musiker ohne ein Zuhause? Was passiert, wenn er fast jede Nacht auf einer anderen Couch schläft und dabei mal die Frau eines Freundes schwängert und mal die geliebte Katze eines anderen aussperrt? Und was, wenn er diese Katze dann einfach nicht mehr los wird? Llewyn Davis lebt für die Folkmusik, doch der große Durchbruch lässt auf sich warten.

In einer nahen Zukunft: Nur noch wenige Menschen sind in der Lage, echte Schmerzen zu entwickeln. Einige von sind zudem in der Verfassung, mehr und mehr Organe mit unbekannten Fähigkeiten in ihren Körpern zu produzieren. Saul Tenser und seine Assistentin Caprice haben mittels neuester Technologie einen Weg gefunden, aus den Mutationen Kunst zu machen: Saul lässt sich seine neuen Organe im Zuge einer Performanceshow vor Live-Publikum entfernen. Seine spektakulären Darbietungen sind den staatlichen Organ-Registrierungsbehörden jedoch zusehends ein Dorn im Auge. Hinzu kommt eine mysteriöse Untergrundorganisation, die jeden Schritt von Saul verfolgt und sein düsteres Treiben genauestens beobachtet. Für Saul ist klar, dass er die schockierendste Performance aller Zeiten in Angriff nehmen muss...