발렌틴은 스위스의 제네바 대학 학생이며 패션모델로 활동한다. 그녀의 이웃에는 오귀스트라는 법대생이 살고 있는데 두 사람은 빈번하게 지나치면서도 서로의 존재를 인식하지 못한다. 어느날 패션쇼를 마치고 귀가하던 중 발렌틴은 개를 치는 교통사고를 내게 된다. 개의 목에 달린 인식표의 주소지로 찾아가지만 개 주인인 노인은 냉담한 반응을 보인다. 개를 치료하여 다시 찾아갔을때 발렌틴은 노인이 남의 집 전화를 도청하는 기벽이 있다는 걸 알게 되고 혐오감을 느끼게 되는데...

늦은 밤 화려한 불빛의 도심을 지나 어두운 골목으로 들어서면 정체를 알 수 없는 남자 A가 어느 허름한 건물 앞에 선다.

뉴올리언즈 형사 테렌스 맥도나는 허리케인 카트리나가 불어 닥친 와중에 탈옥범을 구하려다 불의의 사고로 허리를 다치게 되고 이후 진통제에 의지해 고통을 달래는 신세가 된다. 약물 중독자가 된 그는 필요한 약을 구하기 위해 온갖 불법을 서슴지 않으며 악질적인 부패 경찰의 길로 빠져든다. 그러던 중, 과잉수사로 인한 상원의원의 보복과 비리 경찰의 존재를 의심하는 내사과의 집요한 추적을 받게 되고, 도박 빚으로 연루된 악당들에게까지 목숨을 위협당하게 되며 법과 정의로 비호 받던 그의 일상은 돌이킬 수 없는 파국을 향해 치닫게 된다.

돈키혼테처럼 밀어붙이고 지길 싫어하는 둘리 형사가 거물급 마약 거래상 라이만의 뒤를 끈질기게 캔다. 마약을 색출해 내기 위해 제리라는 경찰견 한마리를 얻는데 제리 또한 지기 싫어하는 성격에다 지능이 뛰어나고 고집이 세다. 파트너가 된 제리와 둘리는 만나자마자 주도권을 놓고 팽팽히 대결한다. 라이만은 둘리 형사가 사건에서 손을 떼게 하기 위해 둘리의 애인 트레이시를 납치해 둘리를 협박한다. 결국 트레이시를 구해내나 제리가 총상을 입는다. 총상을 입은 제리를 안고 병원으로 가 제리를 구한다.

정체불명의 악당 마스크맨이 미스터리 주식회사가 제거했던 익룡, 흑기사, 타르, 좀비, 1만볼트 몬스터 등을 몬스터 제조기를 이용해 재창조해 쿨스빌을 습격한다. 갑작스런 몬스터들의 등장으로 대외 신용도가 급격히 추락한 미스터리 주식회사는 냉혹한 TV 리포터 헤더 재스퍼-하우(알리시아 실버스톤)와 쿨스빌 시민들의 성화에 떠밀려 사건 수사에 착수하게 된다. 한편, 사고커플 섀기(매튜 리라드)와 스쿠비는 자신들 역시 명탐정이라는 사실을 입증하기 위해 단 둘이서 사건 해결을 위한 단서를 찾아 나서고, 가장 유력한 용의자로 옛날 미스터리 주식회사에 의해 교도소에 보내진 흑기사 몬스터 위클스 영감(피터 보일)을 지목한다. 과연 그가 미스터리 주식회사에 복수하기 위하여 괴물들을 만들어 쿨스빌을 습격한 것일까? 엎친 데 덮친 격, 미스터리 주식회사의 아이디어 뱅크 벨마(린다 카델리니)는 또 다른 용의자이자 쿨스빌 범죄박물관 총책임자인 패트릭 와이즐리(세스 그린)에게 빠져들고, 꽃미남 리더 프레드(프레디 프린즈 주니어)와 얼짱 다프네(새라 미셸 겔러)는 몬스터들을 이용해 쿨스빌을 파괴하려는 음모를 가진 마스크맨의 정체를 밝히는 데 총력을 다한다.

착하기 이를데 없는 순한 눈을 가진 세인트 버나드종의 개가 악마로 돌변한다. 토끼를 쫓다 박쥐에게 물린 뒤 광견병에 걸린 개 쿠조가 주인도 몰라보고 달려드는데. 가장 집요한 공격을 받는 사람은 바람피우다 남편에게 버림받은 여자. 여자는 어린 아들과 함께 자동차 안에 갖힌다. 그리고 꼬박 이틀간 미친 개에게 시달리는 가혹한 처벌을 받고서, 비로서 구원을 받는다.

뉴저지와 맨하튼을 연결하는 허드슨 강 해저 터널에서 유독 폐기물을 실은 트럭과 경찰에 쫓기던 강도 차량이 충돌한다. 이 폭발 사고로 터널은 유독가스와 화염으로 아수라장이 된다. 하루 50만 시민이 이용하는 터널이 붕괴될 위험에 처하자 전직 응급구조대장 킷(실베스터 스탤론)은 자진 출동한다. 현장에 모인 구조대원들은 자격도 없는 킷이 설치는 것이 불만이지만 의협심 강한 킷은 불 속을 헤치고 생존자를 구출하는데...

FBI 요원 프랭크(Frank LaCrosse: 데니스 퀘이드 분)는 14개월 동안 18명을 살해한 정체불명의 연쇄살인범을 쫓고 있다. 범인은 매우 지능적인 인물로, 증거도 목격자도 남기지 않는다. 게다가 범인은 대담하게도 프랭크의 집에 침입해, 그의 아들까지 납치하면서 범행을 즐기기까지 한다. 이는 수사관이 자신과 직접적인 관계가 있는 사건은 맡지 못한다는 점을 악용한 것으로 자신을 집요하게 뒤쫓는 프랭크가 더 이상 이 사건에 개입하지 못하게 하기 위한 것이다. 그러나 프랭크는 이에 굴하지 않고 아들과 범인을 계속 추적한다. 그러던 중 텍사스의 한 마을에서 살인사건이 발생한다. 3개월 동안 잠잠하던 살인마가 활동을 재개한 것이다. 한편 사고가 난 마을에서 얼마 떨어지지 않은 곳에서 정체를 알 수 없는 딕슨(Lane Dixon: 재리드 레토 분)이라는 청년이 밥(Bob Goodall: 대니 글로버 분)이라는 사람의 차를 얻어 타게 되고, 호감을 갖게 된 두 사람은 함께 여행을 하게 된다. 이어 록키 산맥 인근의 마을에서, 자동차 정비소 주인이 살해당하는 사고가 발생한다. 이 소식을 접한 프랭크는 본능적으로 범인의 소행임을 직감하고, 사건현장으로 달려온다. 그리고 범인이 자신에게 남긴 수수께끼 같은 메시지를 풀게 되는데 내용은 범인이 현재 기차를 타고 빌리라는 마을로 향하고 있다는 것이다. 록키 산맥의 대 설원을 가르는 화물열차 안에서 밥과 딕슨을 발견한 프랭크는 밥을 범인으로 알고 그를 체포하려 하지만...

부동산계의 제왕인 벤더비어가 새 건축물의 기공식을 한다. 다음날 새벽 귀가 하던 중 자신의 조상이 세운 풍차 모형을 둘러보기 위해 공원에 잠시 머문다. 이곳에서 밴더비어와 그의 부인, 그리고 운전수가 잔인하게 살해된다. 이 사건을 해결하기 위해 경찰서장 존 웨렌(Warren: 딕 오닐 분)은 6개월간 쉬고있던 수사반장 드위 윌슨(Dewey Wilson: 알버트 피니 분)을 호출하고 심리분석을 전문으로 하는 여수사관 레베카(Rebecca Neff: 다이안 베노라 분)를 그와 한 조를 이루게 한다. 단서가 없이 사건은 미궁에 빠지나 검시관 휘팅톤(Whittington: 그레고리 하인즈 분)가 동물학자 파거슨(Ferguson: 톰 누난 분)의 도움으로 체의 부위에 이리의 털이 있음을 알아내는데...